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《東南大學(xué)學(xué)報(bào)》2015年第五期

隨著人們生活的日益改善，糖尿病(diabetesmellitus，DM)作為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性代謝性疾病之一，在美國(guó)影響著8.3%的人口，而我國(guó)的DM發(fā)病率也已達(dá)11.6%。因此每年給社會(huì)造成巨額經(jīng)濟(jì)損失，2012年全美達(dá)2450億美元，2011年我國(guó)也高達(dá)8060億元人民幣［2］。持續(xù)的DM最終會(huì)導(dǎo)致全身多處器官包括腎臟、眼、神經(jīng)及心血管系統(tǒng)的功能障礙或衰竭。而多個(gè)研究表明，52%～80%的DM患者會(huì)出現(xiàn)下尿路的并發(fā)癥。糖尿病性膀胱病(diabeticcystopathy，DCP)則是其較為常見(jiàn)的并發(fā)癥。傳統(tǒng)認(rèn)為DCP早期的主要特征為膀胱充盈感覺(jué)遲鈍、逼尿肌收縮力減弱及殘余尿增加［5］。而膀胱過(guò)度活動(dòng)也困擾著DCP早期患者［6］，近年有報(bào)道在DM患者中，22.5%存在膀胱過(guò)度活動(dòng)的癥狀。其晚期的主要癥狀為膀胱功能障礙(diabeticbladderdysfunction，DBD)引起的慢性尿潴留和反復(fù)發(fā)作的尿路感染，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

1病因

1．1神經(jīng)源性病變因素隨著時(shí)間的推移，周?chē)窠?jīng)病變?cè)贒CP的發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。Liu等對(duì)DM大鼠膀胱的研究表明，膀胱中神經(jīng)的分布密度，不管在肌層還是黏膜/黏膜下，DM大鼠均明顯低于正常大鼠。同時(shí)，神經(jīng)纖維脫髓鞘的改變、神經(jīng)軸突變性也會(huì)導(dǎo)致膀胱傳入神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能受損。上述神經(jīng)病變共同導(dǎo)致了膀胱感覺(jué)功能減退，最終引起膀胱收縮無(wú)力和膀胱排空功能異常。已有研究顯示，DM性神經(jīng)病變的機(jī)制包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor，NGF)水平下降、氧化自由基形成、糖代謝異常等。

1．1.1NGF水平下降DM狀態(tài)下膀胱及背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)NGF水平的顯著下降，是DCP病變的一個(gè)重要促成原因。NGF是一種支持神經(jīng)生長(zhǎng)必不可少的營(yíng)養(yǎng)因子，在維持感覺(jué)與交感神經(jīng)元的生存與功能方面具有重要作用。在DM動(dòng)物模型中，NGF水平在膀胱組織中顯著下降，同時(shí)在從靶器官到感覺(jué)神經(jīng)元軸突的反向轉(zhuǎn)運(yùn)中其水平亦下降，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的NGF受體(p75NTR)亦顯著減少，從而引起腰骶神經(jīng)節(jié)(L5～S1)中NGF表達(dá)顯著下降［12］。NGF的減少引起膀胱感覺(jué)神經(jīng)的損傷，膀胱順應(yīng)性增強(qiáng)，弱化了膀胱的收縮功能，最終導(dǎo)致膀胱容量以及殘余尿的增加。Nirmal等［14］的研究表明，大鼠膀胱組織中NGF顯著減少，但在尿液中檢測(cè)出的NGF水平顯著高于正常組，待完善相關(guān)研究后，或可用來(lái)監(jiān)測(cè)DCP的進(jìn)展。

1．1.2氧化自由基的形成在長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境下，線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激產(chǎn)物(reactiveoxygenspecies，ROS)產(chǎn)生過(guò)多，降低神經(jīng)元活性，加速神經(jīng)元變性。同時(shí)DM狀態(tài)下，超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)等自由基清除酶活性降低，導(dǎo)致對(duì)H2O2等自由基清除減少，進(jìn)一步促進(jìn)線(xiàn)粒體ROS升高。ROS的增加導(dǎo)致了神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞的凋亡，從而引起神經(jīng)病變。

1．1.3糖代謝異常糖代謝異常在DM性神經(jīng)病變的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。葡萄糖在外周神經(jīng)中的醛糖還原酶作用下，經(jīng)過(guò)多羥化合可轉(zhuǎn)化為山梨醇。DM狀態(tài)下，神經(jīng)內(nèi)的山梨醇大量積累。而大量的山梨醇減少神經(jīng)、血管小球的肌醇合成，降低磷酸肌醇的代謝及Na+-K+-ATP酶的活性，從而使膀胱肌肉收縮受到抑制。

1．1.4前列腺素E2(PGE2)水平的改變PGE2是一種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)因子，它是逼尿肌收縮重要的控制介質(zhì)，在排尿反射中扮演重要的角色。PGE2合成于尿路上皮和平滑肌，并與特異性受體E1、E3等結(jié)合參與到膀胱的排尿反射;也可直接激活膀胱組織中辣椒素敏感性神經(jīng)纖維即C纖維引起排尿反射［19］。而Nirmal等通過(guò)測(cè)定DM大鼠尿液中的PGE2水平發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)膀胱功能障礙的大鼠尿液中PGE2水平明顯下降。DCP會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分泌PGE2損失過(guò)多，從而影響膀胱的敏感性，引起膀胱功能障礙。

1．2肌源性病變因素高糖導(dǎo)致的線(xiàn)粒體ROS增多，氧化應(yīng)激進(jìn)一步促使膀胱平滑肌細(xì)胞的蛋白降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。到了DM晚期，逼尿肌細(xì)胞萎縮，并且數(shù)量上減少直至消失，僅可見(jiàn)膠原和彈性纖維，菲薄的膀胱壁變成無(wú)張力的囊狀結(jié)構(gòu)，最終使得逼尿肌的功能喪失。

1．3血管源性病變因素Liu等通過(guò)CD31對(duì)正常大鼠及DM大鼠的膀胱進(jìn)行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，DM大鼠膀胱平滑肌中血管分布密度明顯低于正常組(P＜0.01)，而在黏膜/黏膜下，兩組的密度差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是DM組的密度絕對(duì)值卻低于正常組。這表明存在膀胱病變的平滑肌中，血管的供應(yīng)在減少;并且DM相關(guān)的血管內(nèi)皮障礙、血小板的高反應(yīng)性、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)都會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈低灌注和缺氧，從而影響膀胱功能。

2臨床特點(diǎn)

DCP早期臨床表現(xiàn)并不明顯，常常被患者忽視或僅由尿動(dòng)力學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性加重。早期常表現(xiàn)為排尿次數(shù)及尿量均增多，并有部分患者會(huì)有膀胱過(guò)度活動(dòng)等下尿路癥狀，但在男性患者中，難以與前列腺增生等疾病鑒別。隨著病情的進(jìn)展，可表現(xiàn)為排尿時(shí)間間隔變長(zhǎng)，單次排尿尿量逐漸增多。此時(shí)往往患者并未有足夠重視，而這些癥狀已經(jīng)預(yù)示著膀胱充盈感覺(jué)減退、逼尿肌收縮力減弱、殘余尿量增加。而隨著早期癥狀的不斷加重，患者后期則會(huì)出現(xiàn)排尿困難，引起尿潴留甚至充盈性尿失禁。長(zhǎng)期的尿潴留會(huì)引起膀胱壓力增高，進(jìn)而會(huì)引起輸尿管反流、輸尿管擴(kuò)張、腎積水，最終會(huì)影響腎臟功能，也極易引起反復(fù)發(fā)作的尿路感染［24］。

3尿流動(dòng)力學(xué)改變

尿流動(dòng)力學(xué)檢查能對(duì)下尿路癥狀客觀定量地評(píng)估，是對(duì)DCP客觀評(píng)價(jià)最主要的手段。有研究顯示，DCP病人在尿流率、膀胱最大容量、膀胱順應(yīng)性、膀胱感覺(jué)靈敏度、逼尿肌收縮力改變、最小尿道阻力等方面，至少會(huì)出現(xiàn)一項(xiàng)異常。早期因膀胱尚處于代償階段，尿動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)僅有膀胱過(guò)度活動(dòng)、膀胱感覺(jué)減退、容量少量增加等改變。而隨著疾病的進(jìn)展，膀胱功能逐漸喪失，會(huì)出現(xiàn)最大尿流率下降、殘余尿量增加、逼尿肌收縮力下降、膀胱容量增加等明顯改變［10］。

4DCP治療現(xiàn)狀

目前臨床上DCP的治療主要依靠早期診斷，以緩解癥狀為主要原則。目的是在控制好血糖水平的同時(shí)，減輕下尿路的癥狀，提高排尿能力，保護(hù)泌尿系統(tǒng)功能，預(yù)防和控制泌尿系統(tǒng)感染。治療方式則可根據(jù)患者的臨床癥狀及既往治療效果分為行為訓(xùn)練、藥物治療及手術(shù)治療。

4．1行為訓(xùn)練患者制定定時(shí)、定量飲水和定時(shí)排尿制度。飲水和排尿的間隔一般1～2h，每日總尿量800～1000ml為宜。并且定時(shí)練習(xí)盆底肌肉，即主動(dòng)收縮肛門(mén)括約肌，每次收縮持續(xù)10s，重復(fù)10次，每天3～5次。

4．2藥物治療

4．2.1神經(jīng)修復(fù)使用醛糖還原酶抑制劑和補(bǔ)充肌醇，可保護(hù)Na+-K+-ATP酶和減少山梨醇生成，從而減少神經(jīng)損傷。甲基維生素B12、神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物在神經(jīng)修復(fù)中具有促進(jìn)作用，亦能在受損神經(jīng)的萎縮及老化中起到預(yù)防作用［28］。而作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，NGF能調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化，并能維持其正常存活。NGF的應(yīng)用，可修復(fù)損傷的膀胱感覺(jué)神經(jīng)，使膀胱順應(yīng)性增強(qiáng)，強(qiáng)化膀胱收縮功能，改善膀胱功能，但其臨床效果卻不甚理想。

4．2.2膽堿能神經(jīng)藥物增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)活性可以減少殘余尿，機(jī)制為其可增強(qiáng)膀胱逼尿肌的收縮力。鈣離子通道阻滯劑和5-羥色胺能有效改善膽堿能傳遞，使膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)作用增強(qiáng)，從而改善膀胱的相關(guān)癥狀。

4．2.3腎上腺受體阻滯劑腎上腺受體阻滯劑可以與前列腺部、膀胱頸、后尿道等的受體選擇性結(jié)合，使前列腺尿道部及膀胱頸部的痙攣得到解除，并使平滑肌舒張，進(jìn)而降低后尿道的阻力，使相關(guān)癥狀減輕。

4．2.4脂肪干細(xì)胞近年來(lái)，研究人員從脂肪組織的血管基質(zhì)部分分離出干細(xì)胞，后命名為脂肪干細(xì)胞(adipose-derivedstemcell，ADSC)。它們可以被大量地分離培養(yǎng)，省去了骨髓干細(xì)胞困難的分離及長(zhǎng)時(shí)間的培養(yǎng)擴(kuò)增步驟，已經(jīng)成為干細(xì)胞研究中的首選細(xì)胞材料。它由于有獲取簡(jiǎn)單、數(shù)量豐富、生長(zhǎng)較快、利于自體細(xì)胞移植等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于外周神經(jīng)損傷以及肌肉肌腱損傷的治療研究中，并取得了較好的治療效果。Reid等研究顯示，ADSC能通過(guò)分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，有效保護(hù)背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元，修復(fù)外周神經(jīng)。同時(shí)Kim等也發(fā)現(xiàn)，ADSC在體內(nèi)能分化為成肌細(xì)胞，促進(jìn)肌肉再生。2011年Zhang的實(shí)驗(yàn)小組［12］首先提出ADSC可用于DCP的治療，然而其總體有效率只有40%～60%。該研究指出，ADSC在體內(nèi)除了部分分化為平滑肌細(xì)胞外，主要較多地分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，以促進(jìn)血管新生、抑制血管組織的凋亡、保存膀胱組織血管網(wǎng)的完整性。故ADSC在治療DCP中能分化成血管、神經(jīng)、肌肉等，同時(shí)還可以大量分泌多種生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)損傷組織器官、神經(jīng)及血管網(wǎng)的修復(fù)，從而促進(jìn)膀胱功能的恢復(fù)。

4．3侵入式治療

4．3.1定時(shí)導(dǎo)尿定時(shí)無(wú)菌導(dǎo)尿，以保持膀胱內(nèi)壓力不會(huì)過(guò)高，從而控制病情的發(fā)展。

4．3.2電刺激主要包括神經(jīng)刺激和膀胱腔內(nèi)電刺激，已逐漸應(yīng)用于臨床治療中，但缺少長(zhǎng)期的臨床隨訪(fǎng)。電刺激治療也只有30%～50%的臨床成功率［36］，并且目前尚缺乏關(guān)于電刺激的基礎(chǔ)研究，仍有待進(jìn)一步研究。

4．3.2.1神經(jīng)電刺激S2～4的副交感纖維主要支配膀胱逼尿肌，S2～4的軀體運(yùn)動(dòng)纖維支配尿道括約肌。當(dāng)對(duì)骶神經(jīng)前根進(jìn)行電刺激時(shí)，尿道括約肌和逼尿肌同時(shí)收縮。但停止刺激后，逼尿肌繼續(xù)保持收縮而尿道括約肌則松弛，使其產(chǎn)生膀胱內(nèi)壓而發(fā)生排尿。

4．3.2.2膀胱腔內(nèi)電刺激向膀胱內(nèi)插入附有刺激電極的尿管，在生理鹽水這一介質(zhì)作用下興奮逼尿肌，通過(guò)神經(jīng)中樞間與逼尿肌僅存的傳入神經(jīng)通路誘導(dǎo)產(chǎn)生尿意，從而使傳出通路神經(jīng)沖動(dòng)繼發(fā)性增加，增強(qiáng)排尿功能。

4．3.3手術(shù)治療在保守治療和藥物治療無(wú)效時(shí)，則考慮行手術(shù)治療，常見(jiàn)的手術(shù)治療包括膀胱容量擴(kuò)大術(shù)、尿道吊帶術(shù)、膀胱頸切開(kāi)術(shù)等，其目的為改善膀胱功能和恢復(fù)腎功能。在日常治療過(guò)程中，我們通常采用胰島素控制血糖再聯(lián)合以上1種或幾種藥物進(jìn)行治療，然而治療效果均不甚理想。各種神經(jīng)保護(hù)劑理論上可以改善DM的神經(jīng)病變，但臨床效果并不明顯。許多患者最終不得不通過(guò)導(dǎo)尿或采取手術(shù)緩解膀胱內(nèi)大量殘余尿的問(wèn)題，以防止腎臟功能的損害。

5展望

近年來(lái)，干細(xì)胞研究的興起為DCP的治療開(kāi)辟了一條新的途徑。其中，ADSC由于獲取簡(jiǎn)單、數(shù)量豐富、生長(zhǎng)較快、利于自體細(xì)胞移植等優(yōu)點(diǎn)，正日益受到人們的重視。2011年，Zhang的實(shí)驗(yàn)小組首先提出，ADSC可用于DCP的治療，然而其總體有效率在40%～60%之間。該研究指出，ADSC在體內(nèi)除了部分分化為平滑肌細(xì)胞外，主要較多地分泌VEGF促進(jìn)血管新生，抑制血管組織的凋亡，保存膀胱組織血管網(wǎng)的完整性，而對(duì)神經(jīng)再生的作用未作深入研究。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，ADSC雖然可以大量分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(包括VEGF、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)促進(jìn)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元突觸的萌發(fā)，然而其N(xiāo)GF的分泌水平較一般神經(jīng)支持細(xì)胞(雪旺細(xì)胞)未有顯著提高。這可能與ADSC對(duì)DCP的治療有效率相對(duì)較低有關(guān)。進(jìn)一步提高ADSCNGF的表達(dá)水平，也許是改善ADSC對(duì)DCP治療效果所要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。而NGF的改變?cè)贒CP的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。已有多個(gè)研究顯示，DM病人和動(dòng)物體內(nèi)NGF的表達(dá)下降，并且在DCP病變進(jìn)程中，NGF呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，鑒于NGF在DCP的發(fā)病進(jìn)程中起了這樣的作用，所以有望發(fā)展成為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。然而，現(xiàn)有的人源性重組NGF(rhNGF)臨床治療效果并不明顯，這可能與rhNGF半衰期較短而導(dǎo)致其生物利用度低有關(guān)。而病毒載體由于存在細(xì)胞毒性、無(wú)靶向特異性等缺點(diǎn)，導(dǎo)致直接應(yīng)用NGF病毒載體的基因治療存在安全性的問(wèn)題，限制了其在臨床上的應(yīng)用。近年來(lái)，聚乳酸-羥基乙酸共聚物［poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA］由于具有良好的生物相容性、生物降解性以及安全無(wú)毒等優(yōu)點(diǎn)，日益成為制藥和醫(yī)用工程材料的研究熱點(diǎn)。

由于PLGA具有降解速度可控的特點(diǎn)，常作為蛋白質(zhì)、酶類(lèi)藥物的緩釋載體應(yīng)用于臨床治療。因此，結(jié)合PLGA微粒控釋的特點(diǎn)，將NGF包裹入PLGA微粒將提高NGF的生物利用度和療效持久性。將NGF/PLGA緩釋微粒與ADSC對(duì)DCP進(jìn)行聯(lián)合治療，可以彌補(bǔ)其單一治療的缺陷，有望成為DCP治療的新途徑。DCP的患者正逐漸被重視，但是缺乏經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其確切的發(fā)病率及發(fā)病機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。雖然其治療發(fā)生了巨大變化，并涌現(xiàn)出了新的治療方法，但治療效果均不甚理想，所以對(duì)DCP的治療還需不斷進(jìn)行探索。

作者：吉鑫 楊榮 李笑弓 郭宏騫 單位：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 泌尿外科 東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院