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編者按：本文主要從PCD研究歷史；PCD中的物質(zhì)能量循環(huán)；循環(huán)經(jīng)濟(jì)與PCD；對細(xì)胞死亡凋亡自噬進(jìn)行講述，其中，主要包括：細(xì)胞凋亡為描述性術(shù)語，特指伴有細(xì)胞形態(tài)學(xué)特異變化(核濃縮、染色體斷裂和胞體縮小以及凋亡小體出現(xiàn)等)的一種死亡方式、PCD是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用，具有生理性和選擇性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)中的污染物直接排放到環(huán)境中，長時(shí)期積累將影響到人類的可持續(xù)性發(fā)展，甚至子孫后代的繁衍生息，經(jīng)過嚴(yán)峻的教訓(xùn)，人類提出循環(huán)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展模式、可持續(xù)性也體現(xiàn)了生命的自我更新，自噬參與穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)內(nèi)環(huán)境管理，控制了過氧化物酶體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的更新，等。具體材料詳見：

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞死亡；凋亡；自噬；循環(huán)經(jīng)濟(jì)

循環(huán)經(jīng)濟(jì)和程序性細(xì)胞死亡雖分屬不同專業(yè)，然而有關(guān)物質(zhì)能源循環(huán)利用，它們有著許多共同點(diǎn)。本文透過“循環(huán)經(jīng)濟(jì)”的視角看待程序性細(xì)胞死亡，探究生物體在細(xì)胞分子水平節(jié)約生產(chǎn)的方式和機(jī)制。

細(xì)胞破壞的研究較細(xì)胞建設(shè)更吸引有關(guān)學(xué)者的關(guān)注，有關(guān)程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath，PCD)、凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）等研究較多。但關(guān)于它們?nèi)叩年P(guān)系沒有一個(gè)肯定的結(jié)論。

1PCD研究歷史

1962年，Ashford和Porten在胰高血糖素灌注大鼠肝臟的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象，提出細(xì)胞中存在自食(self-eating)，并將這一現(xiàn)象命名為自噬［1］。1965年，發(fā)育生物學(xué)家Lockshin等在蛾的變態(tài)發(fā)育過程中觀察到一種發(fā)育調(diào)節(jié)性死亡現(xiàn)象，提出程序化細(xì)胞死亡的概念［2］。1972年，Kerr等在電鏡下觀察到在死亡細(xì)胞中有與壞死細(xì)胞不同的細(xì)胞死亡現(xiàn)象，將其命名為細(xì)胞凋亡［3］。1973年Schweichel和Merker［4］提出哺乳動(dòng)物發(fā)育組織中存在3種細(xì)胞死方式亡:PCDⅠ：凋亡；PCDⅡ：自噬；PCDⅢ：胞漿性細(xì)胞死亡。然而程序性細(xì)胞死亡與凋亡往往被等同使用，雖然不斷有學(xué)者出來更正，直到現(xiàn)在這兩個(gè)名詞混用的現(xiàn)象依然存在，并被寫進(jìn)教科書，文獻(xiàn)中也廣泛使用［5］。

從細(xì)胞生物學(xué)角度來看，PCD為功能性術(shù)語，用來說明在多細(xì)胞組織中，細(xì)胞對特定生理性刺激所產(chǎn)生的反應(yīng)。細(xì)胞凋亡為描述性術(shù)語，特指伴有細(xì)胞形態(tài)學(xué)特異變化(核濃縮、染色體斷裂和胞體縮小以及凋亡小體出現(xiàn)等)的一種死亡方式。多數(shù)情況下PCD采用凋亡方式，但并非所有PCD都采用這種死亡方式，細(xì)胞凋亡只是PCD的一種特殊方式。近年來，對自噬分子機(jī)制的研究不斷深入，認(rèn)真區(qū)分PCD和凋亡這兩個(gè)概念的呼聲也日漸強(qiáng)烈，已經(jīng)有許多學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞凋亡只是PCD的一個(gè)亞型，PCD至少可以劃分為2種類型，Ⅰ型為細(xì)胞凋亡；Ⅱ型為自噬性細(xì)胞死亡，凋亡和自噬性死亡同為PCD的表現(xiàn)形式［6~10］。作為Ⅱ型PCD，自噬的學(xué)術(shù)名詞地位遲遲得不到確立大概與其研究的滯后有關(guān)。八十年代開始，細(xì)胞凋亡研究迅猛發(fā)展，自噬研究仍停留在細(xì)胞形態(tài)學(xué)水平，長期被忽略，PCD自然而然地與凋亡相互替換使用。關(guān)于PCD分類，目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Clarke的分類法［11］得到較多學(xué)者認(rèn)可，其分類原則綜合了細(xì)胞死亡的形態(tài)學(xué)和調(diào)控機(jī)制，將程序性細(xì)胞死亡分為三類：即Ⅰ型細(xì)胞死亡，包括典型性細(xì)胞凋亡、有絲分裂災(zāi)難和凋亡樣程序性細(xì)胞死亡；Ⅱ型細(xì)胞死亡，包括自噬性細(xì)胞死亡；Ⅲ型細(xì)胞死亡，包括類凋亡、脹亡和壞死樣程序性細(xì)胞死亡。凋亡和自噬是下面討論的重點(diǎn)。

2PCD中的物質(zhì)能量循環(huán)

PCD是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用，具有生理性和選擇性。凋亡的概念來自于希臘語，原意是指樹葉或花的自然凋落。凋亡細(xì)胞被鄰近細(xì)胞吞噬，細(xì)胞碎片被分解利用，同時(shí)伴隨著能量產(chǎn)生。自噬是指細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解自身細(xì)胞器和其他大分子的過程。當(dāng)細(xì)胞在缺乏營養(yǎng)或發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，可發(fā)生細(xì)胞自噬現(xiàn)象。細(xì)胞開始自噬時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中形成大量由雙層膜包裹著的待降解物質(zhì)的泡狀結(jié)構(gòu)，稱自噬泡。隨后，自噬泡與溶酶體發(fā)生融合，自噬泡所包裹著的待降解物質(zhì)進(jìn)入溶酶體，此時(shí)的溶酶體稱作自噬溶酶體。在自噬溶酶體中，待降解物質(zhì)在各種酶的作用下分解成氨基酸和核苷酸等，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生小分子和能量（ATP），再被細(xì)胞所利用。

可見凋亡和自噬在生物體內(nèi)部的物質(zhì)能量循環(huán)中發(fā)揮重要作用。凋亡過程中，凋亡細(xì)胞被鄰近細(xì)胞吞噬，物質(zhì)能量在細(xì)胞間循環(huán)利用；自噬過程中，長壽命蛋白和一些細(xì)胞器被溶酶體降解［12］，物質(zhì)能量在細(xì)胞內(nèi)部形成循環(huán)。由此我們推測，生物體可能通過凋亡和自噬，分別在細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間形成兩個(gè)水平的物質(zhì)能量循環(huán)圈（見圖1），對于保障生物體在細(xì)胞分子水平的節(jié)約生產(chǎn)起到基礎(chǔ)性調(diào)節(jié)作用。生物體這種能量循環(huán)利用方式與循環(huán)經(jīng)濟(jì)存在著許多共同。

圖1PCD的物質(zhì)能量循環(huán)圈3循環(huán)經(jīng)濟(jì)

傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)是一種由“資源－產(chǎn)品－污染排放”單向流動(dòng)的線性經(jīng)濟(jì)，其特性是高開采、低利用、高排放。這種經(jīng)濟(jì)中，人們高強(qiáng)度地把地球上的物質(zhì)和能源提取出來，然后又把污染和廢棄物大量地排放到水、空氣和土壤中，對資源的利用是粗放和一次性的，通過把資源持續(xù)不斷地變成廢棄物來實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)的數(shù)量型增長。循環(huán)經(jīng)濟(jì)是一種生態(tài)保護(hù)型經(jīng)濟(jì)，它要求運(yùn)用生態(tài)學(xué)規(guī)律而不是機(jī)械論規(guī)律來指導(dǎo)人類社會(huì)的經(jīng)濟(jì)活動(dòng)。與傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)相比，循環(huán)經(jīng)濟(jì)倡導(dǎo)的是一種與環(huán)境和諧的經(jīng)濟(jì)發(fā)展模式。它要求把經(jīng)濟(jì)活動(dòng)組織成一個(gè)“資源-產(chǎn)品-再生資源”的反饋式流程，其特征是低開采、高利用、低排放。所有的物質(zhì)和能量要能在這個(gè)不斷進(jìn)行的循環(huán)中得到合理和持久的利用，以把經(jīng)濟(jì)活動(dòng)對自然環(huán)境的影響降低到盡可能小的程度［13］。

4循環(huán)經(jīng)濟(jì)與PCD

人類經(jīng)濟(jì)實(shí)質(zhì)上是物質(zhì)的轉(zhuǎn)化過程，即將資源轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品供自己消費(fèi)，在生產(chǎn)活動(dòng)中有部分資源成為廢棄物，消費(fèi)完結(jié)后，產(chǎn)品基本上成為廢棄物。于是造成兩個(gè)效應(yīng)：一是資源消耗，二是環(huán)境污染。社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)中的污染物直接排放到環(huán)境中，長時(shí)期積累將影響到人類的可持續(xù)性發(fā)展，甚至子孫后代的繁衍生息，經(jīng)過嚴(yán)峻的教訓(xùn)，人類提出循環(huán)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展模式。

多細(xì)胞生物是由許多單細(xì)胞有機(jī)結(jié)合在一起形成的生物體，這些細(xì)胞在一起構(gòu)成一個(gè)細(xì)胞社會(huì)。細(xì)胞社會(huì)中細(xì)胞活動(dòng)的實(shí)質(zhì)是對物質(zhì)的轉(zhuǎn)化過程，正常人體組織中每天都有億萬個(gè)細(xì)胞死亡（如人體每天大約有1.9億個(gè)紅細(xì)胞破壞和死亡），這些死亡細(xì)胞如果處理不當(dāng)，形成的代謝廢物將直接排放到細(xì)胞生存的內(nèi)環(huán)境當(dāng)中，污染內(nèi)環(huán)境，嚴(yán)重危害正常細(xì)胞生存，如細(xì)胞壞死后造成的炎癥反應(yīng)。生物體通過PCD成功地解決了這一難題，細(xì)細(xì)比較會(huì)發(fā)現(xiàn)，生物體在細(xì)胞分子水平的PCD行為已經(jīng)基本具備了循環(huán)經(jīng)濟(jì)的模式，實(shí)現(xiàn)了“資源—產(chǎn)品—再生資源”這一反饋式流程。透過循環(huán)經(jīng)濟(jì)的視角看PCD，會(huì)發(fā)現(xiàn)PCD還具有下列一些特點(diǎn)。

（1）環(huán)保性：在細(xì)胞水平，PCD的環(huán)保性體現(xiàn)在對細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的保護(hù)，清除多余、受損、癌變的或微生物感染的細(xì)胞，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。凋亡通過基因控制細(xì)胞自主有序性死亡，胞膜始終保持完整，成為固縮性死亡。凋亡細(xì)胞散在于正常組織細(xì)胞中，死亡的細(xì)胞碎片很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞清除，無炎癥反應(yīng)，不遺留瘢痕，不影響其他細(xì)胞的正常功能。通俗地講：干凈利落，不會(huì)禍及周邊細(xì)胞［14］。而細(xì)胞壞死對內(nèi)環(huán)境破壞比較劇烈，細(xì)胞發(fā)生腫脹，胞膜破裂和溶解，胞內(nèi)前炎癥因子等內(nèi)容物釋放，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，污染內(nèi)環(huán)境。

在亞細(xì)胞水平，PCD的環(huán)保性體現(xiàn)在維持胞質(zhì)內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定。胞質(zhì)內(nèi)環(huán)境的保護(hù)包括對無用、破損細(xì)胞器和有害大分子的處理。這一過程主要通過自噬完成。自噬由基因嚴(yán)格調(diào)控，如ATG（autophagy）基因、蛋白激酶基因和磷酸酶基因等，將無用、破損的細(xì)胞器或有害大分子物質(zhì)“包裹”后送往溶酶體，通過溶酶體內(nèi)部的各種水解酶類降解重新利用，在組織和器官發(fā)育、清除病變細(xì)胞和病原微生物感染的細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，如在帕金森氏病和老年癡呆癥、腫瘤等病變細(xì)胞中常常能見到自噬現(xiàn)象。衰老破損細(xì)胞器和有害大分子物質(zhì)的及時(shí)降解，對于維持胞質(zhì)內(nèi)部穩(wěn)定具有重要意義。例如細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)就是一類重要的有害大分子物質(zhì)，盡管能夠催化將多肽折疊成其最終天然構(gòu)象的反應(yīng)的分子伴護(hù)系統(tǒng)很復(fù)雜，但蛋白誤折疊仍會(huì)出現(xiàn)，細(xì)胞的健康狀況取決于它怎樣剔除誤折疊的蛋白。2008年Kaganovich等發(fā)現(xiàn)［15］，酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞有一個(gè)細(xì)胞質(zhì)量控制通道，該通道能夠?qū)⒖扇艿暮筒豢扇艿牡鞍拙酆象w區(qū)分開來，并將它們引導(dǎo)向兩個(gè)包裹體當(dāng)中的一個(gè)。與疾病相關(guān)的如亨廷頓蛋白等錯(cuò)誤折疊蛋白，將被封存在一個(gè)與自噬性通道相關(guān)的胞液包裹體中，細(xì)胞通過自噬作用將之降解。

細(xì)胞正是通過PCD在細(xì)胞分子水平的自我環(huán)保行為來對抗疾病的發(fā)生［16］。

（2）節(jié)約性：PCD通過“資源-產(chǎn)品-再生資源”的循環(huán)經(jīng)濟(jì)模式，在細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞之間實(shí)現(xiàn)了廢棄物資源化，使蛋白質(zhì)、糖類、脂類、核酸類等物質(zhì)得到循環(huán)利用，對生物體節(jié)約生產(chǎn)具要重要意義。

節(jié)約性還體現(xiàn)在PCD的層次性，在營養(yǎng)缺乏或應(yīng)激條件下，自噬首先發(fā)生，借助消化自身細(xì)胞器或大分子成分獲得能量度過饑荒。如難以奏效，啟動(dòng)凋亡，犧牲部分細(xì)胞以自救。這種從蛋白、細(xì)胞器到細(xì)胞的逐層降解機(jī)制是節(jié)約性的充分體現(xiàn)，使生物機(jī)體盡可能通過較少的犧牲應(yīng)對內(nèi)、外環(huán)境復(fù)雜的變化。

（3）可持續(xù)性：生有兩種含義：一個(gè)是個(gè)體本身的生存，二是個(gè)體所在群體的繁衍。群體繁衍涉及持續(xù)性問題。PCD通過基因控制細(xì)胞程序死亡，使細(xì)胞群體從容面對外界環(huán)境變化。自噬是細(xì)胞力圖從惡劣條件下得以生存的保護(hù)性機(jī)制，通過“犧牲”部分細(xì)胞器和降解部分長壽命蛋白質(zhì)來降低內(nèi)耗，自給自足；當(dāng)環(huán)境已經(jīng)不允許部分細(xì)胞繼續(xù)生存時(shí)，過度的自噬則導(dǎo)致細(xì)胞走向死亡。凋亡也是外界資源的限制下細(xì)胞前輩為后代的生存讓路。

可持續(xù)性也體現(xiàn)了生命的自我更新，自噬參與穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)內(nèi)環(huán)境管理，控制了過氧化物酶體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的更新。凋亡參與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境管理，控制了細(xì)胞種群的更新。機(jī)體通過PCD實(shí)現(xiàn)自身重新組織，雕塑出多姿多彩的生命形態(tài)，這種為了生而死的死亡，是與發(fā)生、分化、穩(wěn)態(tài)等密切相關(guān)的生物學(xué)中的一大課題［17］。PCD使細(xì)胞在合理空間、合理時(shí)間的有序死亡，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞群體的可持續(xù)性發(fā)展。

通過PCD與循環(huán)經(jīng)濟(jì)的相互比較，不難發(fā)現(xiàn)：PCD是一種死亡的方式，更是一種積極的生存方式。在通過PCD治療疾病時(shí)，不但要考慮其死的意義，更要考慮其對生的影響，具體到如腫瘤的治療，我們大膽地提出來通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡而不是一味地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來治療腫瘤［18］。

5結(jié)語

漫長的進(jìn)化過程中，生物體選擇了PCD這種細(xì)胞死亡模式，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境保護(hù)、資源節(jié)約生產(chǎn)、細(xì)胞群體可持續(xù)性發(fā)展，從而靈活應(yīng)對環(huán)境變化，獲得自我更新和有力生存的動(dòng)力。PCD異常則導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、免疫性疾病等。老子云：“人法地，地法天，天法道，道法自然”［19］。人類社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)發(fā)展到今天，對生態(tài)環(huán)境造成了巨大的破壞，有識(shí)之士提出走可持續(xù)發(fā)展的道路，其中重要一點(diǎn)是發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟(jì)，但在具體實(shí)施過程中還存在著很多困難，通過對生命科學(xué)現(xiàn)象的研究，法其自然之道，或許會(huì)受益良多。

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