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黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》“：黃耆，味甘，微溫，主癰疽，久敗瘡，排膿止痛，大風(fēng)癩疾，五痣，鼠瘺，補虛，小兒百病。一名戴糝，生山谷。”《本草綱目》曾記載“黃芪可治一切氣衰血虛之癥”。中醫(yī)認(rèn)為其具有補氣升陽、固表止汗、斂瘡排膿、消腫生肌的功效，是中醫(yī)補氣的要藥。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪含有黃芪多糖、黃芪皂苷類、黃酮及黃酮類似物以及多種氨基酸、微量元素硒、鐵、鋅等，其他成分還包括香豆素、葉酸、苦味酸、膽堿、香菜堿、亞油酸、β-谷甾醇等，具有多種生物活性，其藥理作用甚廣，除能增加機(jī)體免疫功能、增加細(xì)胞代謝、調(diào)節(jié)DNA復(fù)制及RNA和蛋白質(zhì)的合成外，還有抗炎、抗氧化、強(qiáng)心、降壓、輔助抗癌治療的功能。
1血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征及生理功能
血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）是一層連續(xù)覆蓋整個血管腔表面的扁平鱗狀細(xì)胞。厚度約為0.1~1μm。VEC可伸出細(xì)胞質(zhì)突起到管腔內(nèi)，以擴(kuò)大VEC的表面積。研究發(fā)現(xiàn)人的VEC總面積約為350~400m2，為血液和組織之間的物質(zhì)交換提供了巨大的表面積[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是循環(huán)血液與血管平滑肌細(xì)胞間的機(jī)械屏障，而且是人體最大、最重要的一種內(nèi)分泌器官。由于他所具有的機(jī)械屏障作用，使它很容易受到體內(nèi)外各種物理、化學(xué)因素的損傷；受損后的VEC功能尤其是內(nèi)分泌功能必然失調(diào)，使其分泌的多種活性物質(zhì)或與這些活性物質(zhì)有關(guān)的其他物質(zhì)之間的平衡被打破，從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的功能障礙[2]。血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能包括：①調(diào)節(jié)血管壁通透性。VEC通過其表面結(jié)構(gòu)如離子屏障、黏附連接結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細(xì)胞的收縮性來調(diào)節(jié)血管壁通透性，從而控制血液中的可溶性物質(zhì)如電解質(zhì)、小分子物質(zhì)及各種血漿大分子和血細(xì)胞成分如白細(xì)胞、紅細(xì)胞等進(jìn)入內(nèi)皮下組織，起著選擇性通透屏障作用[3]；②維持出凝血功能平衡和血液流動狀態(tài)。正常情況下，VEC表面光滑且?guī)в胸?fù)電荷，可以防止血細(xì)胞的聚集；其表層的硫酸肝素能有效抑制血小板聚集；它產(chǎn)生的一氧化氮（NO）和前列腺素的衍生物，特別是前列環(huán)素，不僅是強(qiáng)有力的擴(kuò)血管物質(zhì)，并且能有效抑制血小板的變形和聚集[3]；另外，VEC產(chǎn)生的促進(jìn)凝血的因子如組織因子以及抗凝因子NO、肝素等，這兩類作用相反的因子間能保持一個動態(tài)平衡，使血液不致發(fā)生凝固而形成血栓[4]；③內(nèi)分泌功能VEC能通過膜受體途徑感知血流動力學(xué)變化和血液傳遞的信號，并在接受物理和化學(xué)刺激后，合成和分泌多種血管活性物質(zhì)，主要有內(nèi)皮依賴性收縮因子如內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2等以及內(nèi)皮依賴性舒張因子如NO、前列環(huán)素、緩激肽、內(nèi)皮依賴性超極化因子等[5]；④調(diào)節(jié)血管張力VEC通過它所產(chǎn)生的擴(kuò)血管因子即內(nèi)皮依賴性舒張因子和縮血管因子即內(nèi)皮依賴性收縮因子實現(xiàn)對血管張力的調(diào)控。其中最主要的是內(nèi)皮素及NO這對拮抗因子。生理情況下，VEC釋放的舒-縮血管因子相互作用，處于動態(tài)平衡，從而維持正常的血管張力[3]。
2黃芪對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用
2.1黃芪促進(jìn)血管新生作用
閻維維等[6]進(jìn)行了黃芪注射液保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的實驗研究，通過冰浴加腎上腺素復(fù)制血瘀模型，檢測血液循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量和血液流變學(xué)變化，觀察黃芪注射液的作用，結(jié)果血瘀大鼠的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量明顯增加，全血比黏度增高，血液黏稠度增大，紅細(xì)胞壓積增大、紅細(xì)胞變形能力下降、聚集能力增高，給予黃芪注射液能減少血瘀大鼠的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，明顯改變血瘀大鼠的血液流變學(xué)，結(jié)論表明黃芪注射液具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。樊奧光等[7]通過對治療性血管生成的研究，表明黃芪還可以通過擴(kuò)張血管，降低區(qū)域血管阻力的作用而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)的作用，并且能夠不同程度地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞游走與增生，提高內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素活性，具有較好地促進(jìn)血管生成的作用。
2.2黃芪的溶栓作用
王巧云等[8]進(jìn)行了黃芪注射液對大鼠靜脈血栓形成的影響的研究，參照文獻(xiàn)[9]形成靜脈血栓模型，分別給予不同劑量的黃芪注射液及等量生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注射3個不同劑量黃芪注射液后，與生理鹽水組相比，都能明顯降低靜脈血栓重量，提示藥物在體內(nèi)能對抗靜脈血栓形成。其抗栓機(jī)制可能與抑制血小板等[10]因素有關(guān)。徐先祥等[11-13]進(jìn)行了黃芪總皂苷抗實驗性血栓形成的研究，大鼠經(jīng)右頸總動脈注射后由ADP、凝血酶和腎上腺素組成的復(fù)合誘導(dǎo)劑后形成腦血栓，預(yù)先口服黃芪總皂苷的動物具有不同程度的抗血栓形成作用，其機(jī)制可能是通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、增強(qiáng)纖溶功能從而達(dá)到抑制血栓形成的目的。
2.3黃芪的抗炎作用
急性冠心病時患者血管內(nèi)皮炎癥病灶中由于炎癥細(xì)胞的直接（浸潤，聚集）或間接（產(chǎn)生細(xì)胞因子）作用，引起血管內(nèi)皮受損，使一氧化氮（NO）功能降低失活，NO很快被分解并釋放，大量自由基引起血管痙攣，脂質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心肌缺血、缺氧，而使心肌缺血事件發(fā)生[14]。黃芪對體內(nèi)各種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)具有良好的抑制作用，從而在各種炎癥相關(guān)疾病以及纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要治療作用。楊沁等[15]進(jìn)行了黃芪總苷（AST）的抗炎作用及其作用機(jī)制探索的研究，采用大鼠角叉菜膠氣囊炎癥模型，測定滲出液量、中性白細(xì)胞游出數(shù)、蛋白質(zhì)、PGE2、IL-8、NO、PLA2含量以及O2-的生成量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AST40、80mg•kg-1可使角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠氣囊炎癥的滲出液量、中性白細(xì)胞游出數(shù)、蛋白質(zhì)含量顯著減少，降低滲出液及中性白細(xì)胞中PLA2活性，減少滲出液中IL-8含量及中性白細(xì)胞O2-的生成。AST也可明顯減少滲出液中PGE2、NO的含量。結(jié)論表明AST的抗炎作用機(jī)理與其降低血管通透性和抑制白細(xì)胞游出、降低PL&活性、減少IL-8、PGE2、NO等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與抑制氧自由基生成有關(guān)。腎臟疾病慢性遷延，在腎臟局部表現(xiàn)為腎臟固有細(xì)胞和浸潤的炎癥細(xì)胞通過多種炎癥因子交互作用。牟娜等通過體外研究高糖刺激人腎臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞的實驗表明，外源性肝細(xì)胞生長因子（HGF）能抑制腎臟成纖維細(xì)胞表達(dá)TGF-β1，無論是小劑量黃芪還是大劑量黃芪都可以通過促進(jìn)HGFmRNA及其受體mRNA的表達(dá)抑制TGF-β1，起到抗炎抗纖維化的作用[16-17]。
2.4對NO和氧自由基的作用
NO是由內(nèi)皮細(xì)胞合成的具有舒張血管、松馳血管平滑肌、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集黏附的作用[18]。冠心病患者存在NO合成酶缺陷，NO生成或釋放減少，NO活性降低這是內(nèi)皮細(xì)胞受損的機(jī)理之一。陳治奎等通過黃芪對自發(fā)性高血壓大鼠動脈壓力反射敏感性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)黃芪提取液對血管平滑肌細(xì)胞具有誘導(dǎo)NO合酶產(chǎn)生、刺激NO生成的作用[19]。活性氧也是導(dǎo)致VEC損傷的一個重要因素。活性氧即氧自由基主要包括超氧自由基、羥自由基、氫過氧化物自由基、過氧化氫（H2O2）和單氧原子。活性氧包括內(nèi)源性和外源性氧化性物質(zhì)，但內(nèi)源性氧化物質(zhì)更有意義。內(nèi)源性氧化物質(zhì)是在機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的，在多種病理條件下，如炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷等都可以導(dǎo)致氧自由基的大量產(chǎn)生；加之，此時機(jī)體對自由基清除能力降低，打破機(jī)體氧化-抗氧化能力的平衡，使血液中活性氧含量增加，形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。同時，活化的VEC也可以產(chǎn)生大量活性氧，成為氧自由基的重要來源[2]。黃芪的主要成分黃芪總皂苷、總黃酮、總多糖均有抗自由基損傷作用，能減少自由基的產(chǎn)生，并促進(jìn)其清除。
2.5黃芪抗過氧化作用
自由基損傷是腎組織細(xì)胞受損的機(jī)理之一，黃芪具有肯定的抗自由基作用。體外實驗顯示，黃芪提取成分對此有良好的清除作用，其中黃芪總黃酮的作用最佳。石勇等[20]通過黃芪多糖對動脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用探討黃芪多糖抗動脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用，并以卡托普利做標(biāo)準(zhǔn)對照，結(jié)果提示黃芪多糖可明顯降低血清中總膽固醇、三酰甘油、丙二醛和內(nèi)皮縮血管肽的含量，從而減輕內(nèi)皮縮血管肽對血管的損傷作用；同時升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及總抗氧化活力，應(yīng)用黃芪多糖家兔光鏡下可見腹主動脈內(nèi)膜表面基本光滑，內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)基本完好，提示其具有較好的對抗氧化損傷和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。
2.6調(diào)節(jié)內(nèi)皮素（ET）與一氧化氮（NO）的平衡
以腎臟為例：ET與NO之間動態(tài)平衡紊亂對腎臟局部血流動力學(xué)異常起著關(guān)鍵的作用，與糖尿病腎病（DN）的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。糖尿病患者24h尿內(nèi)皮素排泄量顯著高于正常人，反映了DN是腎臟合成和分泌ET增多。研究證實，黃芪可以降低胰島素依賴型糖尿病患者尿內(nèi)皮素水平。推測黃芪是通過擴(kuò)張血管、改善血小板功能、改善微循環(huán)和抗缺氧等作用使內(nèi)皮細(xì)胞受損功能恢復(fù)，減少分泌ET，進(jìn)而改善腎臟局部血流動力學(xué)異常[21]。DN患者血漿ET水平也顯著高于健康人，黃芪亦能顯著降低DN患者血漿ET[22]。
2.7對血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的作用
NO、血管性假血友病因子（vWF）、ET-1等均視為血管內(nèi)皮功能的標(biāo)志物，vWF升高反應(yīng)了血管內(nèi)皮細(xì)胞受損狀況，它是冠心病形成發(fā)展的一個危險因素，降鈣基因相關(guān)肽可恢復(fù)因急性缺血缺氧而導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，冠心病時在患者血中明顯下降。已證實通過黃芪注射液的治療能明顯改善冠心病患者血中NO、降鈣基因相關(guān)肽vWF和ET-1濃度[23-24]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，降低血管張力，從而改善冠狀動脈供血。
2.8對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用
一般認(rèn)為，免疫機(jī)制是腎小球病的始發(fā)機(jī)制，在此基礎(chǔ)上炎癥介質(zhì)（如補體、細(xì)胞因子、活性氧等）的參與，最后導(dǎo)致腎小球損傷和產(chǎn)生臨床癥狀。人類腎小球腎炎免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制已得到廣泛認(rèn)可。黃芪多糖不僅能作用于多種免疫活性細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌和正常機(jī)體的抗體產(chǎn)生，還可以對免疫抑制劑造成的免疫低下有明顯的保護(hù)作用，是具有雙向調(diào)節(jié)作用的免疫抑制劑。黃芪皂苷的免疫功能則表現(xiàn)在對T淋巴細(xì)胞功能的影響。它可使活化小鼠T淋巴細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，使Ca2+內(nèi)流的驅(qū)動力增強(qiáng)，而Ca2+作為信息分子，在促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖分化、IL-2的產(chǎn)生等方面發(fā)揮著重要作用[25-26]。這些都對治療腎臟疾病尤其有利。
3結(jié)語
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體是一個有機(jī)整體，不僅從整體觀出發(fā)探討人與外在環(huán)境的統(tǒng)一，也強(qiáng)調(diào)人體自身的整體性，構(gòu)成人體的臟腑組織器官均是整體的一部分，因此在診斷和治療疾病時注意從整體活動中去分析和研究局部病變的實質(zhì)。血管是人體運送養(yǎng)分的通道，布散全身，無處不至。故血管性疾病的發(fā)生必將給機(jī)體帶來巨大影響，正如本文所描述，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可累及到心、腦、腎等多種人體重要組織器官。黃芪不僅可以恢復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞功能，亦可以通過免疫調(diào)節(jié)等多種途經(jīng)改善血管內(nèi)環(huán)境，故黃芪是一味應(yīng)用廣泛、極具潛力的中藥。對黃芪的研究，無論從體外研究還是體內(nèi)研究，亦或從分子角度、細(xì)胞角度等方面研究，均取得了十足進(jìn)展。目前對黃芪的主要成分如多糖類、皂苷等的研究也相當(dāng)深入，但由于黃芪成分的多樣性，應(yīng)更深入地開展黃芪的基礎(chǔ)研究及臨床研究，以進(jìn)一步了解其他成分作用機(jī)制，以及黃芪與其他藥物的配伍作用，發(fā)現(xiàn)更多的適應(yīng)證，為充分開發(fā)利用黃芪中藥資源而努力。此外，內(nèi)皮損傷是一種早期可檢測到的生理性異常。內(nèi)皮細(xì)胞本身既是損傷的靶細(xì)胞，又是活躍的參與者。由于內(nèi)皮細(xì)胞在血管壁損傷中的作用，作為血管損傷性疾病發(fā)展過程中的生物標(biāo)記物對于新藥的發(fā)現(xiàn)和血管損傷病因?qū)W的研究就顯得極為重要。本文重點介紹黃芪對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，以期能對從事EC實驗研究的醫(yī)學(xué)工作者一點參考。