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鼻咽癌是廣東省最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其主要治療方式是射治療［1］。在對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行放療時(shí)，是否對(duì)Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性的照射，目前有較大的爭(zhēng)議。頜下腺解剖上位于下頜下三角，與頸部淋巴結(jié)分區(qū)中Ⅰb區(qū)重疊。在傳統(tǒng)的放療中，因?yàn)棰馼區(qū)通常處于放療靶區(qū)之內(nèi)，因此也不可避免導(dǎo)致頜下腺的放療損傷。頜下腺損傷后會(huì)出現(xiàn)口腔干燥，可導(dǎo)致患者咀嚼、吞咽、味覺(jué)、講話及睡眠障礙，同時(shí)亦使得口腔的軟組織易于受損(如機(jī)會(huì)陛感染及放射性齲齒等)，從而嚴(yán)重影響患者放療后的生活質(zhì)量。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)：鼻咽癌患者Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移率只有0.9%，同時(shí)Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移與同側(cè)Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移沒(méi)有明確相關(guān)性［2］。為繼續(xù)探索鼻咽癌患者接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射后是否獲益，我們?cè)诒狙芯恐袛M闡明Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射對(duì)鼻咽癌患者5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率、總生存率，放療急性毒性以及遠(yuǎn)期毒性的影響。
1資料和方法
1.1臨床資料收集2007年1月~2008年12月本院收治病理確診、可接受根治l生放療的初治鼻咽癌患者共60例。其中男性41人，女性19人，中位年齡49（24~79）歲。按世界衛(wèi)生組織的病理分型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型2例（0.3%），Ⅱ型8例（13.3%），Ⅲ型50例（86.4%）。
1.2頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分區(qū)方法采用SOM分區(qū)法［3］，咽后淋巴結(jié)下界定義到舌骨水平，鎖上區(qū)定義為位于鎖骨水平或鎖骨以下、頸總動(dòng)脈外測(cè)的區(qū)域。1.3RT-PCR方法測(cè)定患者血液中VEGF以及EGFR的表達(dá)水平提取患者血液里面的總RNA，驗(yàn)證其純度后，將總RNA中的信使RNA逆轉(zhuǎn)錄成為cDNA，再用VEGF、EGFR、GAPDH的引物將其分別擴(kuò)增。VEGF引物序列為：正義鏈5'-ctacctccaccatgccaagt-3'，反義鏈5'-gcagtagctgcgctgataga-3'。EGFR引物序列為：正義鏈5'-AGGCACGAGTAACAAGCTCAC-3'，反義鏈5'-ATGAGGACATAACCAGCCACC-3'。GAPDH引物序列為：正義鏈5'-CGCTCTCTGCTCCTCCTGTT-3'，反義鏈5'-CCATGGTGTCTGAGCGATGT-3'。
1.4鼻咽癌患者Ⅰb區(qū)預(yù)防照射的選擇常規(guī)組：放療為全程常規(guī)分割放療,每周放療5d，總劑量為68~72Gy，7~7.5周完成。放射治療用6MV直線加速器。入組病人中CT和/或MRI顯示頸轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)符合下列標(biāo)準(zhǔn)者不進(jìn)行Ⅰb區(qū)預(yù)防照射：（1）同側(cè)Ⅱa及Ⅱb區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑小于3cm；（2）同側(cè)Ⅱa區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無(wú)包膜外侵犯；（3）同側(cè)Ⅱa區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無(wú)推壓或直接侵犯同側(cè)頜下腺；（4）全頸無(wú)3個(gè)以上區(qū)域出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）鼻咽腫瘤未侵犯鼻腔、軟腭和硬腭。放療為全程常規(guī)分割放療,每周放療5d，總劑量為68~72Gy，7~7.5周完成。放射治療用6MV直線加速器。
1.5觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療后達(dá)PR或者CR百分率，5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率、總生存率，放療急性毒性(RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)：主要評(píng)價(jià)放療皮膚、粘膜、唾液腺等部位急性毒性)以及遠(yuǎn)期毒性（RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)：主要評(píng)價(jià)唾液腺、皮膚、皮下、粘膜、腦部、脊髓）等指標(biāo)。并比較兩組間率的差別。
1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。P值<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。
2結(jié)果
2.1特定鼻咽癌患者不接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)照射不影響治療效果以及生存率對(duì)比兩組之間的PR或者CR百分率，我們發(fā)現(xiàn)兩組之間并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異（P>0.05）。接著，我們對(duì)這兩組不同治療方式的鼻咽癌患者進(jìn)行了隨訪。結(jié)果表明，未接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)照射的患者其5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率并未受到顯著的影響（圖1A，B，P>0.05）。
2.2兩種治療方式之間的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力未見(jiàn)明顯差異接著本研究對(duì)比這兩組不同治療方式之間的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力的差異。通過(guò)對(duì)比兩組患者之間血液中VEGF和EGFR表達(dá)量（圖2A與B，P>0.05），我們發(fā)現(xiàn)：接受兩種不同放療方式的鼻咽癌患者中，血液中VEGF和EGFR的表達(dá)量未見(jiàn)明顯差異。
2.3不接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)照射可降低放療近期以及遠(yuǎn)期毒性最后，本研究對(duì)兩組鼻咽癌患者發(fā)生放療近期以及遠(yuǎn)期毒性的比率進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受Ⅰb區(qū)放療的患者相比，不接受Ⅰb區(qū)放療的患者其放療近期毒性（12.8%）、遠(yuǎn)期毒性（8.2%）都相對(duì)降低。
3討論
近年來(lái)，隨著放療設(shè)備的不斷更新、照射技術(shù)的改進(jìn)以及先進(jìn)的影像診斷技術(shù)臨床運(yùn)用，鼻咽癌患者放療靶區(qū)的準(zhǔn)確設(shè)計(jì)也有了可靠的依據(jù)。同時(shí)，鼻咽癌患者的5年生存率也由20世紀(jì)50年代的19.6%提高到20世紀(jì)90年代74.5%~76.1%。隨著鼻咽癌放療5年生存率的提高，對(duì)保存生活質(zhì)量的要求逐漸增加。頸部Ib區(qū)與頜下腺關(guān)系密切，超量或者不必要的照射均將引起頜下腺分泌功能的不同程度的損傷，導(dǎo)致放療后口腔干燥發(fā)生率上升，影響生活質(zhì)量。因此，目前Ib區(qū)是否需要常規(guī)預(yù)防照射尚存爭(zhēng)議。本研究團(tuán)隊(duì)之前的研究發(fā)現(xiàn)：鼻咽癌患者Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移率只有0.9%（3/338），提示該區(qū)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ⅰb區(qū)轉(zhuǎn)移與同側(cè)Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移沒(méi)有明確相關(guān)性。
在我們前期的研究基礎(chǔ)上，本研究繼續(xù)探索鼻咽癌患者接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射后是否獲益［6］。首先，我們對(duì)比了兩組鼻咽癌患者PR或者CR百分率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對(duì)于特定的鼻咽癌患者，不行Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射并不影響PR以及CR百分率。有意思的是，兩組患者之間的5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率也未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。接著，我們通過(guò)驗(yàn)證鼻咽癌患者血清中VEGF和EGFR的含量，來(lái)評(píng)估腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。VEGF是人體內(nèi)最主要的血管生成因子，它通過(guò)其受體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成活性增強(qiáng)，微血管滲透性增強(qiáng)，以利于腫瘤轉(zhuǎn)移。VEGF對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用，是一個(gè)獨(dú)立的評(píng)價(jià)因數(shù)。實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管形成，在無(wú)新生血管形成階段，腫瘤亦無(wú)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，當(dāng)實(shí)體瘤達(dá)到1~2mm時(shí)，需用生成新生血管為腫瘤繼續(xù)增殖提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且還通過(guò)腫瘤血管向宿主輸出大量惡性細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤不斷生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。EGFR(外皮生長(zhǎng)因子受體)與其配體EGF及TGF-α結(jié)合后，通過(guò)激活酪氨酸蛋白激酶途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖，阻礙細(xì)胞分化。
表皮生長(zhǎng)因子（EGF）與細(xì)胞EGF感受器（EGFR）結(jié)合后，可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂，細(xì)胞表面EGFR數(shù)量越多，細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂速度越快，易血行和淋巴轉(zhuǎn)移，這些現(xiàn)象都是降低生存期的因素。據(jù)多宗文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，EGFR過(guò)度表達(dá)均與生存期負(fù)相關(guān)（P<0.05和P<0.01）。這兩種指標(biāo)的聯(lián)合陽(yáng)性表達(dá)是一個(gè)危險(xiǎn)因素，它們有縮短病人生存時(shí)間的危險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組血清當(dāng)中VEGF和EGFR的量并未見(jiàn)明顯差異。這提示不接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射并不增加腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。最后，我們對(duì)比了兩組治療方式中，患者發(fā)生放療近期以及遠(yuǎn)期毒性的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射的患者，其放療所導(dǎo)致的不良毒副反應(yīng)均明顯低于接受該區(qū)域照射組。
綜上所述，本研究前瞻性地對(duì)比了是否接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射患者的差異。發(fā)現(xiàn)符合特定標(biāo)準(zhǔn)的鼻咽癌患者不接受Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性照射，并不影響PR，CR率，5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率，還可以減輕放療所致的急性及遠(yuǎn)期毒性，提高了患者的生活質(zhì)量。
作者：譚潔媚 李明毅 梁穎 單位：廣東省江門(mén)市中心醫(yī)院//中山大學(xué)附屬江門(mén)醫(yī)院腫瘤科 中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科