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作者：孫曉紅張憲成黃春倩孟革付犖援趙建蘇瑞斌單位：北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所

全氟異丁烯（perfluoroisobutylene，pfib）是“禁止化學(xué)武器公約”二級(jí)清單中的禁控化合物，呼吸道吸入毒性強(qiáng)，前期大量實(shí)驗(yàn)證明，吸入后主要病理變化為彌漫的肺毛細(xì)血管滲透性增加引起的肺損傷［1-2］，重度中毒動(dòng)物多因嚴(yán)重滲出性肺水腫而致呼吸衰竭死亡。PFIB中毒潛伏期長(zhǎng)［3］，一旦出現(xiàn)癥狀，多屬肺損傷的后期或重度期，對(duì)其早期診斷及救治帶來(lái)困難，因此對(duì)動(dòng)物呼吸功能的檢測(cè)是吸入毒理研究中的必要環(huán)節(jié)。為了避免吸入染毒后再行麻醉對(duì)動(dòng)物呼吸的影響，使用清醒大鼠肺功能檢測(cè)系統(tǒng)，對(duì)清醒動(dòng)物呼吸功能指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，可及時(shí)反映PFIB吸入中毒對(duì)肺功能的影響，以了解肺損傷程度，為診斷及防治研究提供理論依據(jù)。

1材料與方法

1.1儀器與試劑

清醒大鼠肺功能分析儀，法國(guó)Emka公司；AutosystemXL氣相色譜儀，美國(guó)PerkinElmer公司；MW-2A無(wú)油氣體壓縮機(jī)，天津市醫(yī)療器械二廠；SP-500型注射泵，日本JMS公司；PFIB:購(gòu)自上海有機(jī)氟材料研究所，純度98%。

1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

清潔級(jí)Wistar大鼠，10只，雄性，180～220g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。動(dòng)物許可證號(hào)：SCX/L（字）2002-0003。將Wistar大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組和PFIB中毒組，每組5只。

1.3動(dòng)物染毒

將中毒組大鼠置于自制的大鼠頭部暴露染毒裝置［4］進(jìn)行PFIB吸入暴露染毒。PFIB劑量為150mg/m3，持續(xù)吸入8min。PFIB檢測(cè)條件：GDX104柱，80～100目；柱箱和進(jìn)樣口溫度為120℃，檢測(cè)器180℃；載氣：N230ml/min，H250ml/min，空氣480ml/min。正常對(duì)照組暴露于空氣中，其他處理?xiàng)l件同中毒組。

1.4呼吸功能監(jiān)測(cè)

清醒大鼠肺功能分析儀由氣泵、動(dòng)物流量信號(hào)器、放大器、轉(zhuǎn)換器和計(jì)算機(jī)信號(hào)處理系統(tǒng)組成。將大鼠分別置于動(dòng)物流量信號(hào)器中，監(jiān)測(cè)條件：氣泵流量，1.5L/min；采樣率，500Hz；增益放大倍數(shù)，1；傳感器放大倍數(shù)，200；輸入校準(zhǔn)，-50；有效波形達(dá)90%時(shí)記錄暴露前后不同時(shí)間的呼吸參數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Statistica8.0軟件，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其數(shù)據(jù)表示形式為x±s。

2結(jié)果

2.1PFIB染毒對(duì)大鼠吸氣時(shí)間的影響

中毒組與對(duì)照組大鼠分別在暴露吸入前及吸入后2h、4h、8h、12h、24h、3d和7d檢測(cè)呼吸功能指標(biāo)。PFIB中毒組大鼠在吸入PFIB后4h吸氣時(shí)間（inspiratorytime，TI）即出現(xiàn)明顯下降（圖1），至吸入后8hTI即顯著縮短至129ms，并持續(xù)3d之久，7d基本恢復(fù)，而對(duì)照組大鼠的TI值在7d內(nèi)未觀察到明顯變化。

2.2PFIB染毒對(duì)大鼠呼氣時(shí)間的影響

如圖2所見(jiàn)，實(shí)驗(yàn)大鼠呼氣時(shí)間（expiratorytime，TE）的變化與TI基本一致，PFIB中毒組大鼠在PFIB吸入后4hTE即出現(xiàn)明顯縮短，吸入后8h則由吸入前的442ms縮短至215ms，并持續(xù)至吸入后3d，第7天基本恢復(fù)，而對(duì)照組大鼠TE在各時(shí)間點(diǎn)均未觀察到明顯變化。

2.3PFIB染毒對(duì)大鼠吸氣流量峰值的影響

從圖3可看出，PFIB中毒組大鼠吸氣流量峰值（peakinspiratoryflow，PIF）在吸入染毒后8至24h較吸入前有顯著升高，第3天即恢復(fù)吸入前水平；對(duì)照組大鼠PIF除在第7天觀察到明顯升高外，其他時(shí)間均無(wú)明顯變化。

2.4PFIB染毒對(duì)大鼠呼氣流量峰值的影響

大鼠呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow，PEF）在PFIB中毒后8h即顯著升高至8.1ml/s（圖4），24h仍明顯高于吸入前水平，第3天即恢復(fù)；對(duì)照組除在第7天觀察到明顯升高外其他時(shí)間均無(wú)明顯變化。

2.5PFIB染毒對(duì)大鼠呼吸頻率的影響

從圖5中可看出，PFIB中毒組大鼠呼吸頻率（breathingfrequency，F(xiàn)）在吸入后8h顯著加快，至第3天仍高達(dá)229/min，第7天恢復(fù)至吸入前水平，而對(duì)照組1周內(nèi)無(wú)明顯變化。

2.6PFIB染毒對(duì)大鼠潮氣量的影響

從圖6中可以看出，PFIB中毒組大鼠潮氣量（tidalvolume，VT）在暴露8h后明顯降低，24h降至0.58ml/kg，且1周內(nèi)仍未恢復(fù)至吸入前水平；對(duì)照組1周內(nèi)無(wú)明顯變化。

2.7PFIB染毒對(duì)大鼠呼氣量的影響

圖7所見(jiàn)，PFIB中毒組大鼠呼氣量（expiredvolume，VE）值在暴露后8h明顯降低，至吸入后第3天降到最低水平0.5ml/kg，至暴露后第7天基本恢復(fù)，而對(duì)照組則未觀察到明顯改變。

3討論

隨著電子技術(shù)的普及，清醒動(dòng)物肺功能測(cè)定成為相關(guān)科研的必備工具，以往的呼吸指標(biāo)監(jiān)測(cè)多采用手術(shù)麻醉?xiàng)l件下的氣管插管方法，但PFIB中毒對(duì)呼吸道毒性強(qiáng)，吸入后肺毛細(xì)血管滲透性增加易引起肺損傷，此時(shí)的麻醉和手術(shù)將加重呼吸困難。清醒動(dòng)物肺功能檢測(cè)系統(tǒng)在無(wú)需麻醉和手術(shù)狀態(tài)下行呼吸指標(biāo)監(jiān)測(cè)，可更準(zhǔn)確地反映大鼠的肺功能狀態(tài)，不僅能協(xié)助診斷肺部損傷的性質(zhì)及程度，還可作為指導(dǎo)肺損傷治療的指標(biāo)。早期發(fā)現(xiàn)肺功能的改變，可更好地協(xié)助選擇治療方案，對(duì)預(yù)后作出評(píng)價(jià)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠PFIB150mg/m3暴露吸入8min，4h后即觀察到TI、TE明顯縮短；8h后PIF和PEF顯著升高，呼吸頻率明顯加快，VT和VE明顯減少；所監(jiān)測(cè)肺功能指標(biāo)的變化除TI和VT外均在1周內(nèi)恢復(fù)至吸入前狀態(tài)。吸入PFIB4h即檢測(cè)到部分呼吸指標(biāo)的變化，8h各指標(biāo)均有顯著變化，結(jié)合血液指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，及時(shí)地加以救治，可減輕后期癥狀；第3天時(shí)肺功能指標(biāo)基本恢復(fù)，說(shuō)明肺臟代償能力較強(qiáng)，該劑量PFIB所致肺組織損傷功能障礙可代償性修復(fù)。本實(shí)驗(yàn)表明，清醒大鼠肺功能檢測(cè)系統(tǒng)操作簡(jiǎn)便快捷、數(shù)據(jù)穩(wěn)定、靈敏度高，可及時(shí)有效檢測(cè)出PFIB吸入中毒大鼠呼吸功能指標(biāo)的變化，可廣泛應(yīng)用于吸入毒理藥理實(shí)驗(yàn)研究中。