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摘要:目的評(píng)價(jià)經(jīng)皮局灶冷凍消融治療局限性前列腺癌的療效及安全性。方法前瞻性收集2014年3月至2017年1月于我院行經(jīng)皮局灶冷凍消融治療的17例局限性前列腺癌患者的臨床病例資料并進(jìn)行隨訪研究。所有患者在確診后均行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)靶向主要病灶（indexlesion）的經(jīng)皮局灶冷凍消融治療。研究主要終點(diǎn)為冷凍治療前后的PSA變化情況。結(jié)果所有患者術(shù)后tPSA比術(shù)前明顯下降，總體由術(shù)前（11.99±4.15）ng/mL降至術(shù)后（1.78±1.73）ng/mL，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。其中，低危組由（8.66±0.96）ng/mL降至（1.23±1.01）ng/mL（P＜0.0001），中危組由（12.12±3.83）ng/mL降至（1.41±1.27）ng/mL（P＜0.0001），高危組由（16.02±4.85）ng/mL降至（3.72±2.84）ng/mL（P＜0.0001）。所有患者術(shù)后均無明顯并發(fā)癥。結(jié)論經(jīng)皮局灶冷凍消融有可能成為局限性前列腺癌患者的有效治療方式，具有療效確切、并發(fā)癥少、安全、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。但該技術(shù)目前尚處于起步探索階段，缺乏對(duì)患者遠(yuǎn)期療效的評(píng)估，因此需要進(jìn)一步累積病例數(shù)及臨床經(jīng)驗(yàn)以得出明確結(jié)論。

關(guān)鍵詞:前列腺腫瘤;冷凍外科手術(shù);治療結(jié)果

對(duì)于局限性前列腺癌，最主要的治療方式是前列腺根治性切除術(shù)以及根治性放療，但對(duì)于年老體弱及合并多種內(nèi)科疾病的患者而言，存在無法耐受治療及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大等問題。冷凍消融技術(shù)作為一種新興的前列腺癌治療手段，與傳統(tǒng)前列腺根治性切除術(shù)相比，具有更少的并發(fā)癥且治療效果相似[3]。2017年EAU等多項(xiàng)指南[4]推薦，冷凍消融可用于治療局限性前列腺癌，尤其是低危（PSA＜10ng/mL，Gleason評(píng)分＜7分，cT1-2a）及中危前列腺癌（PSA：10~20ng/mL或Gleason評(píng)分：7分或cT2b）。本研究采用經(jīng)皮局灶冷凍消融治療17例局限性前列腺癌患者，并分析其臨床療效。

資料與方法

一、臨床資料

本研究收集2014年3月至2017年1月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)經(jīng)皮局灶冷凍消融治療的局限性前列腺癌患者17例。所有患者均經(jīng)系統(tǒng)性前列腺穿刺病理證實(shí)為前列腺腺癌，Gleason評(píng)分：6~8分。其中6分：4例，3+4分：4例，4+3分：7例，≥8分：2例（4+5分：1例，5+4分：1例）。患者平均年齡：（72.12±3.1）歲（范圍：68~81歲），術(shù)前平均tPSA：（11.99±4.15）ng/mL（范圍：6.59~21.05ng/mL），平均前列腺體積：42.06±11.97mL（范圍：25.39-75.61mL）。患者術(shù)前cT分期如下，cT1：0例，cT2a：9例；cT2b：6例；cT2c：2例。術(shù)前其他影像學(xué)檢查（盆腔MRI，肺部CT以及骨掃描等）均未見明顯轉(zhuǎn)移病灶。根據(jù)2017年EAU指南[4]，將17例局限性前列腺癌患者分為3組，低危組（（PSA＜10ng/mL，Gleason評(píng)分＜7分，cT1-2a）4例；中危組（PSA：10-20ng/mL或Gleason評(píng)分：7分或cT2b）10例；高危組（PSA＞20ng/mL或Gleason評(píng)分＞7分或cT2c）3例（表1）。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

17例患者均同時(shí)滿足以下條件：（1）經(jīng)會(huì)陰前列腺系統(tǒng)穿刺病理證實(shí)為前列腺腺癌；（2）術(shù)前影像學(xué)檢查無明顯轉(zhuǎn)移證據(jù)；（3）一般情況較差，無法耐受根治性手術(shù)但仍勉強(qiáng)能耐受全身麻醉，或不愿接受根治性手術(shù)或放療；（4）治療前充分告知患者及家屬病情、其他治療選擇和冷凍消融治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，經(jīng)患者及家屬同意并簽署知情同意書；（5）不伴發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤；（6）不伴發(fā)感染性疾

三、手術(shù)方法

采用美國Cryo-care低溫手術(shù)系統(tǒng)。全麻截石位，尿道內(nèi)留置三腔導(dǎo)尿管，術(shù)中＞42℃溫水持續(xù)沖洗。所有患者均采用局灶冷凍的治療模式（見圖1），靶向冷凍主要病灶（indexlesion，定義為：mpMRI至少兩個(gè)層面可發(fā)現(xiàn)的病灶，且經(jīng)病理證實(shí)該病灶為前列腺癌。且無論mpMRI能否發(fā)現(xiàn)病灶，均需滿足以下要求之一：（1）若前列腺系統(tǒng)穿刺僅能發(fā)現(xiàn)Gleason評(píng)分為6分的病灶，則主要病灶指maximumcancercorelength,CCLmax）；（2）若前列腺系統(tǒng)穿刺發(fā)現(xiàn)不同Gleason評(píng)分的病灶，則主要病灶指的是Gleason評(píng)分最高的病灶）[5]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮插入可變IceSeed冷凍探針（氬氦刀）至前列腺主要病灶，接通高壓氬氣，10min后接通高壓氦氣升溫至20℃左右，當(dāng)前列腺復(fù)溫后重復(fù)第二次冷凍消融，再次復(fù)溫完成后，拔出探針。術(shù)后常規(guī)留置三腔導(dǎo)尿管，＞42℃溫水持續(xù)沖洗48h，術(shù)后7d拔除導(dǎo)尿管。術(shù)中采用經(jīng)直腸超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)冰球擴(kuò)展動(dòng)態(tài)，持續(xù)監(jiān)測(cè)冰球距膀胱、尿道、直腸黏膜等的距離，以使冰球完全覆蓋病灶并避免其凍傷周圍臟器。

四、隨訪方法

術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月，以后每6個(gè)月復(fù)查PSA評(píng)估PSA變化情況。以連續(xù)3次PSA升高，且較最低值升高2ng/mL[6,7]作為生化復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后1年復(fù)查前列腺mpMRI、胸片、腹部CT及骨掃描等影像學(xué)檢查。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSSl8.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)±四分位間距表示；組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

17例患者手術(shù)順利，平均手術(shù)時(shí)間：（73.2±16.4）min，所有患者均未輸血。術(shù)后7d拔除導(dǎo)尿管后所有患者尿控均滿意，無尿潴留、尿失禁及尿道直腸瘺等并發(fā)癥。術(shù)前有勃起功能的11例患者術(shù)后均保留勃起功能。患者平均住院（5.1±3.4）d。隨訪時(shí)間14~48個(gè)月。17例患者tPSA由術(shù)前（11.99±4.15）ng/mL下降至最低值（1.78±1.73）ng/mL（范圍：0.01~6.62ng/mL，P＜0.0001）。其中，低危組由（8.66±0.96）ng/mL降至（1.23±1.01）ng/mL（P＜0.0001）；中危組由（12.12±3.83）ng/mL降至（1.41±1.27）ng/mL（P＜0.0001）；高危組由（16.02±4.85）ng/mL降至（3.72±2.84）ng/mL（P＜0.0001）（表2）。所有患者術(shù)后1年復(fù)查前列腺mpMRI未見明顯新病灶，且原可見病灶明顯減小甚至消失。所有患者胸部X線、腹部CT及骨掃描均未見明顯轉(zhuǎn)移病灶。隨訪期內(nèi)1例高危患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，PSA進(jìn)展時(shí)間為26月。

討論

全腺體治療一直被認(rèn)為是局限性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。但由于全腺體治療可能會(huì)損傷包括尿道括約肌、血管神經(jīng)束、直腸和膀胱等周圍組織，因此，前列腺癌病灶的局灶治療越來越引起臨床醫(yī)生的重視。前列腺癌局灶治療指的是靶向治療腫瘤病灶，同時(shí)盡可能保護(hù)正常前列腺組織以減少對(duì)周圍組織的損傷[8,9]。眾所周知，前列腺癌是一種多灶性腫瘤，一個(gè)大的主要病灶通常會(huì)伴隨著周圍2~3個(gè)小的低級(jí)別病灶。有研究認(rèn)為，前列腺癌的主要病灶通常伴有最高的Gleason評(píng)分，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移、進(jìn)展等密切相關(guān)[10-12]。因此，有研究者提出，如果能精準(zhǔn)的靶向治療主要病灶可能獲得與全腺體治療相似的瘤控，且明顯降低治療相關(guān)的并發(fā)癥。該假設(shè)目前已被普遍認(rèn)可，且有較多的支持性研究報(bào)道[5,13-16]，這些研究報(bào)道，靶向前列腺癌主要病灶的治療，其無瘤率可達(dá)80%~90%，并且有非常低的治療相關(guān)并發(fā)癥。前列腺癌局灶治療的關(guān)鍵是患者的選擇。關(guān)于局灶治療的適宜人群，目前仍無明確標(biāo)準(zhǔn)。大部分研究認(rèn)為，低危患者，尤其是Gleason評(píng)分＜3+4以及預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥10年的患者是合適人群[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于高危前列腺癌，低危及中危前列腺癌接受局灶冷凍消融治療后可獲得更明顯的PSA控制。但本研究?jī)H以PSA控制情況作為研究評(píng)價(jià)指標(biāo)，缺乏長(zhǎng)期關(guān)于總生存時(shí)間（overallsurvival,OS）及疾病特異性生存時(shí)間（diseasespecificsurvival,DSS）等長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，且本研究樣本例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，因此仍需更多多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究以得出明確結(jié)論。此外，冷凍治療目前尚無普遍認(rèn)可的治愈標(biāo)準(zhǔn)及生化復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于前列腺全腺體冷凍治療，因?yàn)橹委熯^程中尿道被保護(hù)，可能導(dǎo)致部分產(chǎn)生PSA的前列腺組織未被破壞，因此冷凍治療后PSA通常無法達(dá)到完全測(cè)不出的水平。連惠波等[17]推薦，在前列腺全腺體冷凍治療中，以治療后tPSA最低值＜0.5ng/mL作為治愈標(biāo)準(zhǔn)。但是，在前列腺局灶冷凍治療中，因有更多的腺體組織未被破壞，因此需要一個(gè)相對(duì)更高的PSA最低值作 為局灶冷凍治療的治愈標(biāo)準(zhǔn)。連惠波等[18]嘗試以PSA最低值＜1.0ng/mL作為前列腺局灶冷凍治療的治愈標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的參考意義。本研究相比較連惠波等報(bào)道的一側(cè)葉腺體冷凍消融治療保留了更多的前列腺組織，故以PSA最低值＜1.0ng/mL作為前列腺局灶冷凍治療的治愈標(biāo)準(zhǔn)似乎是不合理的，因此本文僅比較了冷凍治療前后患者tPSA的變化情況。前列腺局灶冷凍消融治療是一項(xiàng)臨床新技術(shù)，雖然文獻(xiàn)報(bào)道具有安全、有效的特點(diǎn)，但目前在國內(nèi)外尚未廣泛開展。通過本研究的結(jié)果，表明針對(duì)主要病灶的局灶冷凍消融治療有可能成為局限性前列腺癌的有效治療手段。但仍需要更多多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究加以評(píng)估。此外，關(guān)于冷凍消融治療后治愈標(biāo)準(zhǔn)及生化復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)也仍有待進(jìn)一步商榷。

參考文獻(xiàn)

2韓蘇軍,張思維,陳萬青,等.中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢(shì)分析.臨床腫瘤學(xué)雜志2013;18(4):330-334

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17連惠波,郭宏騫,甘衛(wèi)東,等.局限性前列腺癌冷凍治療的初步報(bào)告.中華外科雜志2010;48(10):798-799

18連惠波,汪唯,楊榮,等.冷凍治療單病灶前列腺癌12例臨床分析.中華泌尿外科雜志2011;32(9):588-590

作者：錢蘇波 齊雋 沈海波 康健 梁軍號(hào)虞永江 鄔喻 徐丁 白強(qiáng) 單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科