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摘要:目的探究4例復陽病例在臨床癥狀、實驗室指標、影像學特征等方面的變化規(guī)律，從而思考影響復陽發(fā)生的因素。方法收集4例肺炎復陽病例的信息，對其兩次入院的臨床癥狀、實驗室指標、影像學特征等方面進行回顧性分析。結(jié)果4例復陽病例男2例，女2例，年齡33～70歲。4例病例首次住院病程為9～24d，中位數(shù)18d，核酸陽性持續(xù)時間為3～15d，中位數(shù)14.5d;二次住院病程為11～19d，中位數(shù)14.5d，核酸陽性持續(xù)時間為1～17d，中位數(shù)5.5d。二次住院的病程及核酸陽性持續(xù)時間更短。再次入院時僅病例1的淋巴細胞比例降低，但不能排除由其基礎疾病導致，其余病例各項指標均在正常范圍內(nèi)。4例病例復陽時復查胸部CT均提示兩肺病灶比首次入院時明顯吸收，其中病例4病灶完全吸收。臨床癥狀僅病例4有明顯表現(xiàn)。結(jié)論復陽后病例的臨床表現(xiàn)、個人體質(zhì)、肺部影像學、核酸及抗體檢測結(jié)果不完全平行，在出院患者的隨訪中同樣需要關注既往體健的病例，建議聯(lián)合兩項檢查來制定肺炎篩查策略，提高肺炎診斷的敏感性。

關鍵詞:病毒肺炎;復陽;臨床特征

病毒肺炎(簡稱肺炎，coronavirusdisease－19，COVID－19)是一種由病毒(簡稱)感染引起的疾?。?］。目前，我國境內(nèi)疫情上升的勢頭得到一定程度的遏制［2］，但在出院患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)病例核酸復檢轉(zhuǎn)陽［3］(簡稱復陽)。目前尚未發(fā)現(xiàn)復陽患者導致疾病傳播的確切病例［4］，對于復陽病例的發(fā)生、分布、臨床轉(zhuǎn)歸等問題也未有定論。為了防控疫情反彈，需要重視復陽病例的出現(xiàn)。本文收集了4例復陽患者兩次入院的信息，探究其在臨床癥狀、實驗室指標、影像學特征等方面的變化，討論影響復陽發(fā)生的因素。

1對象與方法

1.1對象

選取2020年1—3月桂林市報告的全部肺炎復陽病例。病例納入標準:(1)符合《病毒肺炎診療方案(第七版)》［2］出院標準;(2)出院后在復查中核酸檢測結(jié)果為陽性。

1.2方法

收集4例患者兩次住院的病歷資料開展回顧性分析。其中，一般資料包括性別、年齡、基礎疾病、接觸史、住院天數(shù)等;臨床資料主要包括癥狀、臨床診斷、實驗室檢查、影像學特征、核酸檢測結(jié)果等。

1.3主要試劑與儀器

采用江蘇碩世生物科技股份有限公司生產(chǎn)的病毒(2019)核酸檢測試劑盒(雙重熒光ORF1ab/N)采集患者咽拭子樣本，使用羅氏LC480實時熒光定量PCR儀進行檢測;采集的患者血清樣本，采用北京英諾特生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的病毒(2019－nCoV)抗體檢測試劑盒(膠體金法)進行檢測。

1.4統(tǒng)計學方法

按照納入標準納入病例，獲得患者同意后，從桂林市疾病預防控制中心收集患者的個案報告及檢測數(shù)據(jù)，從患者集中治療隔離的醫(yī)院收集其病程記錄，使用MicrosoftExcel2010對數(shù)據(jù)進行收集整理并進行描述性分析。

2結(jié)果

2.1復陽病例的基本情況

4例病例中男性2例，女性2例;4例病例均有明確的流行病學暴露史，其中病例1為確診病例的密切接觸者(簡稱密接人員)，其余3例病例有湖北(武漢)旅居史;病例1有慢性支氣管炎、高血壓病史，其余3例病例均無基礎疾病。4例病例在1月25日—2月2日期間入院，其中有3例病例在門診因有一定癥狀表現(xiàn)及流行病學史以疑似病例收治入院，病例1以確診病例密接人員收治入院，均在入院后經(jīng)核酸檢測陽性訂正為確診病例，入院診斷均為普通型，主訴癥狀以發(fā)熱(4例)、咳嗽(4例)為主，首次住院病程為9～24d，中位數(shù)18d;在2月26日—3月7日期間因在復檢中發(fā)現(xiàn)核酸陽性再次入院，入院診斷病例3為普通型、病例1和病例4為輕型、病例2為無癥狀感染者，病例4主訴癥狀以發(fā)熱、咳嗽為主。二次住院病程為11～19d，中位數(shù)14．5d。二次住院平均病程更短，見表1。

2.2復陽病例血常規(guī)及影像學檢測結(jié)果

所有病例均在收治入院48h內(nèi)進行胸部影像學檢測及血常規(guī)檢驗。4例患者首次入院時血常規(guī)檢測均提示白細胞正?；蚪档?，其中病例1的C反應蛋白升高，病例2淋巴細胞比例升高;再次入院時除病例1淋巴細胞比例降低外，患者其余指標正常。4例患者首次入院時胸部CT均提示雙肺感染，肺部影像呈磨玻璃樣密度影特征，其中病例2CT檢查見右肺上葉胸膜下見單一斑點狀高密度影，考慮為肺內(nèi)結(jié)節(jié);4例病例再次入院的肺部CT均提示兩肺病灶比首次入院時明顯吸收，其中病例4再次入院CT提示肺部未見明顯病灶，見表2。

2.3復陽病例病毒核酸和特異性抗體檢測情況

4例病例均在住院次日開始采集樣本進行核酸檢測。首次入院期間，4例病例的核酸陽性持續(xù)時間為3～15d，中位數(shù)14.5d;所有病例在符合出院標準后均留院觀察4～6d，因此實際住院病程比符合出院標準的住院病程更長，4例病例在達到出院標準后16～27d、實際出院后16～23d出現(xiàn)復陽;4例病例核酸陽性持續(xù)時間為1～17d，中位數(shù)5.5d，見表3和表4。由于條件限制，病例的血清抗體檢測并未與病毒核酸檢測同期進行，而是在病例復檢核酸陽性后才對其保存的血液樣本開展，抗體檢測結(jié)果滯后。4例病例在確診次日進行抗體檢測，IgM、IgG均為陰性;病例1和病例4在確診后兩周左右進行抗體檢測，IgM、IgG均為陽性;再次入院期間，除病例2提示IgM陰性、IgG陽性外，其余3例病例均提示IgM陽性/弱陽性、IgG陽性，見表5。

3討論

主要依靠呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，確診病例和無癥狀感染者是其明確的傳染源［2］。4例病例首次入院時均有明確的暴露史，符合流行特征;但其在達到出院標準后均繼續(xù)留院觀察4～6d，而后進行居家隔離，同期4例病例居住社區(qū)/村屯無新增確診/疑似病例報告，因此排除4例病例再次感染的可能。研究［2，5］顯示，肺炎確診病例的癥狀并不具備特異性，大部分患者以發(fā)熱和干咳為主，可出現(xiàn)胸悶、乏力、頭痛，少部分患者出現(xiàn)肌肉酸痛、寒戰(zhàn)、腹瀉等癥狀。同時，病原體在侵入人體后是否致病以及致病程度與病原體的數(shù)量、致病力、入侵門戶、機體免疫狀態(tài)等因素相關［6］。4例病例在首次入院期間均有發(fā)熱、咳嗽表現(xiàn)，均診斷為普通型病例，治療后癥狀減輕。但復陽后4例病例的臨床表現(xiàn)卻與個人體質(zhì)并不平行。病例2及病例4同為體健青年女性，病例4復陽后癥狀明顯，而病例2無癥狀表現(xiàn);病例1身體一般條件較病例4差，但復陽后臨床表現(xiàn)相反。當然，這可能與個體敏感性相關，但也提示在肺炎出院患者的隨訪中同樣需要關注既往體健的病例。有資料［2］指出，確診患者會出現(xiàn)脾臟明顯縮小、淋巴結(jié)可見壞死、淋巴細胞數(shù)量減少的病理改變;同時亦有研究［7］表明，患者體內(nèi)淋巴細胞尤其是T淋巴細胞不能維持在較高水平可能是復陽發(fā)生的原因之一。然而4例病例的血常規(guī)檢查未提示有特異性改變，復陽后，僅病例1的淋巴細胞比例降低，但不能排除這可能是病例1伴有的基礎疾病導致。具體機制需要更大樣本的研究進行驗證。4例病例肺部CT同樣不具備特異表現(xiàn)。病例4復陽時癥狀明顯，肺部影像學提示病灶已吸收，其余3例病例的肺部影像學檢查也提示雙肺病灶進一步吸收好轉(zhuǎn)，可判定為確診的康復期患者［8］。核酸檢測結(jié)果受到多種因素影響。目前缺少試劑敏感性測試，尚未有假陽性相關的研究報道。但存在因核酸檢測假陰性而讓患者出院，從而導致假性復陽的情況。即復陽可歸于長期陽性的范疇。有研究表示核酸陽性的持續(xù)時間平均約20d［9］，另一研究［10］表明糞便核酸陽性的持續(xù)時間長于呼吸道標本。不能排除復陽與樣本采集部位、采樣方式、檢測試劑不敏感等因素相關，但4例病例咽拭子標本均由培訓合格的專業(yè)醫(yī)務人員采集，且取得隔日標本檢測，4例病例均為假性復陽的可能性極小。值得關注的是，病例3與病例4在復陽后核酸檢測陽性結(jié)果與陰性結(jié)果交替出現(xiàn)，但其臨床表現(xiàn)卻沒有明顯變化。復陽后病例的臨床表現(xiàn)、個人體質(zhì)、肺部影像學、核酸及抗體檢測結(jié)果不完全平行。的作用機制尚未明確，但與SARS冠狀病毒有關的研究卻表明人體感染SARS病毒后，疾病存在自限性消長過程［11－12］。這提示可能具有類似的“潛伏”特性。病毒感染人體后，免疫系統(tǒng)約在5～7d會產(chǎn)生IgM抗體，而IgG抗體可在10～15d產(chǎn)生［13］，而抗體的陽性率和發(fā)病天數(shù)相關［14］。目前對感染產(chǎn)生抗體的規(guī)律還沒有具體報道，且機體疾病狀態(tài)對血清抗體檢測的影響更明顯。而病例3的血清抗體檢測與其核酸檢測呈現(xiàn)出了相似的平行性，持續(xù)陽性/弱陽性的IgM抗體提示病例可能仍處于感染期。遺憾的是，本研究血清抗體檢測為定性檢測，不能通過血清抗體水平的變化來推導在體內(nèi)存在的狀態(tài)。但血清抗體檢測與核酸檢測聯(lián)合使用，可以排除假陰性［13］，可考慮聯(lián)合兩項檢查來制定肺炎篩查策略，提高肺炎診斷的敏感性。本研究對4例病例復陽的密切接觸者(均為病例家屬)開展了為期14d的醫(yī)學隔離觀察，觀察期內(nèi)兩次核酸檢測均為陰性。但關于復陽病例是否具有傳染性還需要更有力的病毒學依據(jù)，病毒與宿主相互作用的機制有待進一步探討。本研究僅以本市出現(xiàn)的4例復陽病例的回顧性資料為基礎開展分析，樣本量小，總體代表性不足;收集的數(shù)據(jù)有限，缺乏連貫性，不能反映病例復陽后各項檢驗指標的變化規(guī)律，部分指標也受數(shù)據(jù)制約，未能開展統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析，論據(jù)較為薄弱，這些是主要存在的局限性。但本研究為今后的研究工作提供了參考:在我國疫情控制卓有成效的事實基礎上，回顧性研究是探究復陽發(fā)生因素最適用的方法，進一步擴大樣本量，通過縱向?qū)Ρ忍骄繌完柌±黜椫笜说淖兓?guī)律，橫向?qū)Ρ葟完柣颊吲c出院患者的異同表現(xiàn)，分析出影響復陽發(fā)生的因素，為完善疫情防控政策，控制國內(nèi)疫情反彈提供研究依據(jù)。

作者:黃靈 龍虎 石朝暉 唐國榮 熊昊 呂云 單位:桂林市疾病預防控制中心