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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1肝鐵離子在丙型肝炎患者中的積累

1．1鐵離子濃度CHC能導(dǎo)致肝臟鐵離子積累，損傷肝臟?；?/3的鐵離子儲(chǔ)存在肝臟中的假設(shè)，轉(zhuǎn)換成正常平均值后男性含量約為0．27g，女性約為0．13g［12］。研究證實(shí)鐵離子平均濃度在CHC患者的肝臟干重中為396(0～2105)和458(114～2190)μg/g［13］。這個(gè)研究說明假設(shè)肝臟質(zhì)量都為1500g，CHC患者的肝鐵離子含量接近0．50～0．69g，是正常人肝鐵離子含量的2～5倍。CHC患者中鐵離子是否在肝臟或網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)，或在大部分Kupffer細(xì)胞中占主要地位仍不確定。臨床研究發(fā)現(xiàn)鐵離子主要集中在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)，而另有研究報(bào)道表明鐵離子主要位于肝細(xì)胞中［14－15］。Fiel等［16］證明在CHC患者中鐵離子積累多存在于肝細(xì)胞中。

1．2鐵調(diào)素水平鐵調(diào)素通過對(duì)FPN的綁定下調(diào)其表達(dá)，導(dǎo)致血漿鐵離子濃度減少和胞內(nèi)鐵離子含量增加［17］。Fujita等［18］首先證明，CHC血清鐵蛋白調(diào)節(jié)了鐵調(diào)素mRNA水平。值得注意的是，盡管鐵調(diào)素表達(dá)水平與血漿鐵蛋白以及肝鐵離子積累程度密切相關(guān)，但CHC患者的鐵調(diào)素表達(dá)水平低于慢性乙型肝炎(CHB)患者以及沒有感染HCV和HBV的慢性肝臟疾病患者，結(jié)果說明鐵調(diào)素在CHC鐵離子過載機(jī)制中起關(guān)鍵性作用。

2引起CHC肝鐵過載的內(nèi)在機(jī)制

過量的二價(jià)鐵離子有高度活性，主要通過芬頓反應(yīng)(fentonreaction)產(chǎn)生影響。例如，過氧化氫高活性羥基的反應(yīng)。氧化應(yīng)激作為肝損傷的主要機(jī)制和CHC密切相關(guān)［19］。在半數(shù)CHC患者中，已發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞線粒體超結(jié)構(gòu)的改變伴隨著肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中谷胱甘肽耗盡和氧化谷胱甘肽以及脂質(zhì)過氧化作用標(biāo)志物的增加［20］?；钚匝趸锟赏瑫r(shí)被病毒及炎癥細(xì)胞反應(yīng)誘導(dǎo)，HCV核心蛋白和NS5A蛋白可通過線粒體損傷及釋放鈣離子從而產(chǎn)生活性氧化物［21－22］。伴隨著活性氧化物的產(chǎn)生、線粒體和細(xì)胞膜損傷、脂質(zhì)體和DNA過氧化反應(yīng)、脂質(zhì)傳遞物的釋放和細(xì)胞儲(chǔ)存谷胱甘肽的消除，HCV表現(xiàn)出特殊的促肝鐵離子積累作用［23］。氧化壓力和鐵離子水平上升會(huì)強(qiáng)烈的促進(jìn)DNA損傷、基因不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生。在CHC患者中發(fā)現(xiàn)，8－羥脫氧鳥苷氧化產(chǎn)生的DNA損傷標(biāo)志物和肝鐵過載之間明顯相關(guān)［24］。

3HCV和炎癥對(duì)鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄的調(diào)控

3．1鐵調(diào)素信號(hào)通路調(diào)控鐵調(diào)素分子的信號(hào)通路主要有3種:Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription，JAK/STAT)［25－26］通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白/SMAD(bonemorphogeneticprotein/smallmotheragainstdecapentaplegichomolog，BMP/SMAD)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［27］和血色病蛋白/TfR(hemochromatosisprotein/transferrinreceptor，HFE/TfR)2信號(hào)通路。鐵調(diào)素和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)成的復(fù)合體通過活化JAK2激酶激發(fā)JAK2磷酸化、內(nèi)在化及降解。這相應(yīng)的引起STAT3磷酸化及應(yīng)答基因的改變。隨后，細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物(suppressorofcytokinesignaling，SOCS)3抑制白細(xì)胞介素(IL)6和腫瘤壞死因子(TNF)α表達(dá)，減少了鐵調(diào)素的產(chǎn)生并完成負(fù)反饋調(diào)控［28］。此外，鐵調(diào)素可以被BMP/SMAD通路調(diào)控。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β超家族成員BMP綁定和活化它們各自受體，從而促進(jìn)R－SMAD磷酸化。這些復(fù)合物轉(zhuǎn)定位到核中增加了鐵調(diào)素基因(HAMP)的轉(zhuǎn)錄［29］。研究證明，BMP/SMAD通路中的BMP2、BMP4、BMP9和BMP6都參與了鐵調(diào)素基因表達(dá)調(diào)控［30］。與BMP/SMAD通路有關(guān)的鐵傳遞蛋白綁定鐵離子循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)鐵離子儲(chǔ)存同樣調(diào)控了鐵調(diào)素表達(dá)，但精確機(jī)制仍未闡明。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK)磷酸化可能和TfR2以及其綁定的全鐵運(yùn)輸?shù)鞍子嘘P(guān)。已證明ERK1/2的磷酸化調(diào)控了弗林蛋白酶mRNA和蛋白表達(dá)水平。絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)可能通過弗林蛋白影響鐵調(diào)素表達(dá)［31］。

3．2HCV蛋白調(diào)控鐵調(diào)素研究顯示慢性病毒性肝炎可以降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，隨之而來的問題是人體在感染HCV后鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄是怎樣被調(diào)低的?調(diào)控鐵調(diào)素的哪一條通路受到影響?HCV蛋白可以和宿主細(xì)胞相互作用，影響細(xì)胞信號(hào)通路、細(xì)胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞增殖、炎癥、肝纖維化和凋亡。對(duì)HCV蛋白功能性篩查表明，包括HCV結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白在內(nèi)的大部分蛋白都參與了和鐵調(diào)素表達(dá)有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路(STAT3、MAPK和BMP/SMAD)調(diào)控，使得這些信號(hào)通路間的關(guān)系更為復(fù)雜［32］。在乙醇刺激的小鼠和缺氧處理的細(xì)胞中，氧化應(yīng)激能通過失活轉(zhuǎn)錄因子而抑制鐵調(diào)素表達(dá)，包括CCAAT/增強(qiáng)子綁定蛋白(CCAAT/enhancer－bindingprotein，C/EBP)α和STAT3［33］。同樣，HCV核心蛋白也可通過抑制線粒體電子運(yùn)輸誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧化簇(reactiveoxygenspecies，ROS)［34］下調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)。Miura等［35］對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HCV誘導(dǎo)的ROS通過增加組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶活性抑制了C/EBPα綁定。鐵調(diào)素啟動(dòng)子活性和C/EBPα的DNA的結(jié)合活性降低伴隨著一個(gè)C/EBPDNA綁定抑制子同源蛋白的表達(dá)增加，并隨著表達(dá)多聚蛋白轉(zhuǎn)基因鼠中ROS水平增加而下調(diào)［36］。有趣的是，研究報(bào)道飲酒可以減少鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致肝鐵過載。酒精代謝調(diào)節(jié)的活性氧化蔟通過C/EBPα抑制鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄［37］。因此，對(duì)于通過抑制C/EBPα活性干擾鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄而言，HCV相關(guān)的肝鐵離子過載和酒精誘導(dǎo)的肝鐵過載的內(nèi)在機(jī)制有一定的相似性。

3．3炎癥因子調(diào)控鐵調(diào)素有研究證實(shí)，肝細(xì)胞中STAT3的活化與干擾素誘導(dǎo)的抗HCV活性效率有關(guān)［38］。STAT3是和炎癥性細(xì)胞素IL－6關(guān)聯(lián)的特異性炎癥應(yīng)答通路［39］，在先天免疫中發(fā)揮作用。IL－6通過一個(gè)綁定在鐵調(diào)素啟動(dòng)子內(nèi)的STAT應(yīng)答元件誘導(dǎo)鐵調(diào)素mRNA翻譯，從而調(diào)控這種應(yīng)答［26］。在HCV相關(guān)的慢性肝臟疾病中IL－6的血清水平升高，這增加了IL－6通過STAT3刺激鐵調(diào)素表達(dá)的可能性，這種情況可能抵消了HCV誘導(dǎo)ROS引起的鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄抑制?？紤]到鐵調(diào)素和血清鐵蛋白有顯著相關(guān)性以及鐵離子組織學(xué)的檢測結(jié)果，對(duì)于CHC中鐵離子濃度的應(yīng)答，鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄被認(rèn)為是合理調(diào)控的。Girelli等［40］認(rèn)為在慢性肝炎早期階段，HCV可能顯著抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。但隨著鐵離子的積累，病毒因子的負(fù)性影響可能因此消除。在類似于CHC的疾病中，鐵調(diào)素的調(diào)控非常復(fù)雜，依賴于多種變量，包括個(gè)體特殊性和肝臟炎癥的不同階段，這可能解釋了感染HCV的慢性肝臟疾病研究中不同的肝鐵離子濃度變化報(bào)道。綜上所述，深入認(rèn)識(shí)HCV感染中鐵調(diào)素的調(diào)控機(jī)制將有助于制訂新的丙型肝炎治療策略。在CHC患者中，除鐵調(diào)素調(diào)控外還有更多關(guān)于鐵離子動(dòng)態(tài)平衡的復(fù)雜調(diào)控有待于進(jìn)一步深入研究，如DMT、鐵運(yùn)輸?shù)鞍缀蚑fR1/2。總之，闡明鐵離子穩(wěn)態(tài)和相關(guān)信號(hào)通路之間的關(guān)系將促進(jìn)HCV相關(guān)疾病的控制和治療。

作者：秦源郭永紅張穎賈戰(zhàn)生單位：第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染科