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1胞壁酰二肽類免疫增強(qiáng)劑的生物學(xué)活性

胞壁酰二肽類免疫增強(qiáng)劑是指包括胞壁酰二肽（MuramyldipPetide，MDP）在內(nèi)的一類具有免疫調(diào)節(jié)活性的MDP衍生物和類似物。MDP是分枝桿菌細(xì)胞壁骨架中的主要免疫活性單元，主要成分為N-乙酞胞壁酸-L-丙氨酸-D-異谷胺酞胺。可通過口服、皮下、靜脈等多種途徑進(jìn)入體內(nèi)，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)烈的生物學(xué)效應(yīng)，能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力，提高疫苗、菌苗、病毒亞單位及寄生蟲苗的保護(hù)力。同時(shí)，MDP還可通過非特異性免疫應(yīng)答，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞等發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。MDP類免疫增強(qiáng)劑的生物學(xué)活性主要表現(xiàn)為：①抗輻射作用：MDP類免疫增強(qiáng)劑在抗輻射方面顯示出了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。有關(guān)試驗(yàn)證實(shí)，在照射800拉德的LACA小鼠的后腹腔內(nèi)注入MDP和cp-cws(短棒桿菌細(xì)胞壁骨架)聯(lián)合制劑，加入MDP后的抗輻射效果比單給予cp-cws的效果顯著增加，MDP在抗輻射方面起著主導(dǎo)作用，可明顯提高照射小鼠的存活率。②非特異性抗感染作用:作為疫苗佐劑，MDP及其類似物和衍生物不僅能增強(qiáng)特異性抗感染效果，還能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)正常或缺陷的動(dòng)物對(duì)多種病原體（如肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌及白色念珠菌等）感染的非特異抵抗力，并與抗生素有協(xié)同作用。一般認(rèn)為，MDP及其衍生物的抗感染作用原理是增強(qiáng)多形核白細(xì)胞、MΦ以及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的功能，有效地提高機(jī)體的防御能力。③抗腫瘤作用：MDP及類似物和衍生物作用于MΦ受體位點(diǎn)上，通過酪氨酸蛋白激酶（PTK）和/或蛋白激酶C（PKC）途徑觸發(fā)并激活.單核—巨噬細(xì)胞的吞噬、合成及分泌功能，促進(jìn)IL-l、IL-2、IL-4、TNF等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生;增強(qiáng)NK細(xì)胞和抗體依賴性細(xì)胞毒細(xì)胞的活性，發(fā)揮非特異性殺腫瘤作用。在腫瘤疫苗制備中，MDP及類似物和衍生物常作佐劑應(yīng)用，以增強(qiáng)腫瘤抗原的免疫原性。MDP及類似物和衍生物對(duì)纖維肉瘤和肝細(xì)胞瘤等腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有一定的非特異性抑制作用，包埋在微脂粒（liposome）中給藥，作用明顯增強(qiáng)。另外，MDP及類似物和衍生物還與內(nèi)毒素、脂多糖（LPS）或化療藥等有協(xié)同抗腫瘤作用。

2胞壁酰二肽類免疫增強(qiáng)劑的研究狀況

MDP及類似物和衍生物具有超強(qiáng)的免疫活性，曾被認(rèn)為是最具有市場(chǎng)前景的免疫調(diào)節(jié)肽之一。關(guān)于MDP類免疫增強(qiáng)劑的研究，歐美及日本等國(guó)家開展的較早、較多，我國(guó)相對(duì)滯后。早在上個(gè)世紀(jì)80年代，英國(guó)的NeromeK等［1］就曾報(bào)道，用一株泰國(guó)株甲型流感H3N2與MDP及膽固醇制成的脂質(zhì)體亞單位疫苗，腹腔注射免疫小鼠，血凝抑制試驗(yàn)結(jié)果表明，該亞單位疫苗所誘導(dǎo)的小鼠外周血抗HA抗體水平比對(duì)照組游離HANA（f-HANA）亞單位疫苗高出16倍，且這種高抗體水平至少可持續(xù)6個(gè)月。小鼠和豚鼠脾淋巴細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)亦得到相似的結(jié)果，其對(duì)脾淋巴細(xì)胞增殖的刺激指數(shù)遠(yuǎn)高于f-HANA及加有弗氏完全佐劑的疫苗；日本第一制藥株式會(huì)社的沖正信等［2］近年來研究出了新型胞壁酰二肽衍生物以及含該衍生物的流行性感冒疫苗，具有優(yōu)良的抗體產(chǎn)生能力和安全性；近年來，英國(guó)的Yoo［3］也研究發(fā)現(xiàn)，MDP的兩種親脂性衍生物B30-MDP和MDP-Lys（L18）能明顯增強(qiáng)B-1病毒滅活疫苗誘導(dǎo)漢坦病毒免疫應(yīng)答的佐劑作用。我國(guó)關(guān)于MDP的研究主要集中在人用疫苗佐劑、非特異性抗腫瘤和非特異性的抗感染及其他生物學(xué)活性的應(yīng)用等。田世昭等［4］研究發(fā)現(xiàn)，無論用MDP代替FCA中的分枝桿菌與BSA或卵清蛋白（OA）鹽水溶液制成水/油乳劑，還是用水溶液與上述抗原配合，經(jīng)皮下或靜脈注射、或口服MDP，均可明顯提高小鼠和豚鼠中相應(yīng)抗體的產(chǎn)生，并能誘導(dǎo)對(duì)該抗原的DHR；寧曉燕等［5］將反胰島素樣因子Ⅱ、MDP包裹于脂質(zhì)體中，同時(shí)轉(zhuǎn)導(dǎo)入體外培養(yǎng)的HepG2人肝癌細(xì)胞株中、注射于裸鼠皮下人肝癌移植瘤內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)反義胰島素樣因子Ⅱ與MDP聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的抗肝癌作用；龐宏艷等［6］從炎癥的角度對(duì)FLZ防治神經(jīng)退行性疾病的作用及作用機(jī)理進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDP-C對(duì)炎癥性記憶的退行恢復(fù)具有較好的改善作用；李樹新等［7］研究了胞壁酰二肽（MDP）對(duì)家兔睡眠的影響及其與腫瘤壞死因子（TNF）的關(guān)系，結(jié)果MDP的催眠作用與其影響TNF有關(guān)。MDP在畜禽上的研究與應(yīng)用，目前國(guó)內(nèi)外鮮見報(bào)道，至今還未見有MDP及其衍生物或類似物的正規(guī)獲批獸用產(chǎn)品應(yīng)用，相關(guān)可查閱的文獻(xiàn)也甚少。國(guó)內(nèi)僅見有某公司［8］有關(guān)MDP衍生物能夠提高豬的胃腸道免疫力的一兩篇新聞報(bào)道，但資料不詳，未見有公開、可參考的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3MDP類免疫增強(qiáng)劑在畜禽養(yǎng)殖業(yè)中的研究及應(yīng)用展望

MDP從發(fā)現(xiàn)、起步研究到現(xiàn)在有將近30多年的歷史，特別是在人醫(yī)破傷風(fēng)毒素疫苗、甲型流感疫苗和丙型肝炎疫苗佐劑的研究，以及抗腫瘤免疫的成功應(yīng)用等，為獸用免疫增強(qiáng)劑的研發(fā)提供了良好的技術(shù)借鑒。MDP衍生物和類似物高效、低毒和無殘留，而且對(duì)機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫均有較好的促進(jìn)和增強(qiáng)作用。而當(dāng)前畜禽疾病的復(fù)雜化程度愈來愈高，特別是抗生素的濫用造成了動(dòng)物機(jī)體免疫器官鈍化，免疫機(jī)能下降，以及免疫抑制性疾病頻現(xiàn)導(dǎo)致的疫病防治受挫，如網(wǎng)狀內(nèi)皮增生癥、雞馬立克氏病、豬藍(lán)耳病和禽白血病等。解決以上實(shí)際生產(chǎn)問題的關(guān)鍵，一方面是繼續(xù)加強(qiáng)疫病病原研究，另一方面可從調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體免疫機(jī)制入手，增強(qiáng)動(dòng)物本身對(duì)疫病的抵抗力，改善動(dòng)物的免疫抑制狀態(tài)，提高疫苗免疫保護(hù)力。目前市場(chǎng)上的免疫調(diào)節(jié)類藥物較多，按來源大體可分為微生物類，如乳酸菌、小棒狀桿菌、酵母的細(xì)胞壁、靈芝菌絲體以及真菌中的一些菇類等；生物因子類，如胸腺因子、轉(zhuǎn)移因子等；人工合成類，如左旋咪哇、脂質(zhì)體等；微量因子類，如硒、維生素E和維生素A等；天然類，如蜂膠、中草藥等。MDP類似物和衍生物屬于微生物類免疫增強(qiáng)劑，是眾多免疫增強(qiáng)劑中生物學(xué)作用較強(qiáng)的免疫活性二肽。因此，開展MDP類免疫增強(qiáng)劑的研究，研發(fā)MDP衍生物或類似物的獸用免疫調(diào)節(jié)劑和其它獸用產(chǎn)品，并根據(jù)不同畜禽的生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制設(shè)計(jì)不同的保健和治療方案，切實(shí)有效，具有廣闊的前景和市場(chǎng)。但是，由于MDP的衍生物和類似物種類較多，生物學(xué)活性還比較復(fù)雜，部分產(chǎn)品的工廠化放大技術(shù)尚不成熟，在獸醫(yī)上的藥效評(píng)價(jià)體系尚未建立和健全，還有許多未知的因素值得我們?nèi)ヌ剿鳌Ｒ虼耍x臨床畜禽應(yīng)用尚有一段距離，亟待廣大獸醫(yī)工作者進(jìn)一步加強(qiáng)研究。