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1pH值篩選

向注射用水中加入原輔料,攪拌溶解后,溶液分成6份,用1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10,考察不同pH值條件下有關物質總量,同時將溶液放置24h,考察溶液在放置過程pH值變化情況,結果確定溶液pH值為8.5～9.5。

2凍干參數篩選

通過篩選確定凍干參數如下:制品溫度降至-45℃以下,保持3h;冷凝器降溫到-40℃以下,開始抽真空,設定板溫-10℃,升華10h。當制品水印完全消失,冷凝器溫度明顯降低,產品進入二次干燥;制品溫度達到35℃,保持3h。

3是否充氮氣考察

考察奧扎格雷鈉及放置過程中通氮氣對雜質情況是否有影響,制備溶液后于40℃條件下考察雜質變化情況,結論:從充氮氣與未充氮氣溶液下放置3h有關物質檢查結果可知樣品有關物質無明顯區別,表明溶液在配制及放置過程中不必充氮氣保護。

4制備過程及檢驗

配液:根據處方量的甘露醇計算需加入20%甘露醇注射液,量取后備用,取處方量的山梨醇加少量的注射用水攪拌溶解。向甘露醇溶液中加入配制量20%的注射用水及山梨醇溶液攪拌均勻;再加入的奧扎格雷,攪拌,加入氫氧化鈉溶液調至藥液澄清后,用鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH為8.6～9.0。加入0.1%的藥用炭,攪拌15min,過濾脫炭(囊式濾器),中間體檢驗。藥液進行除菌過濾(0.22μm囊式濾器),將檢查合格的藥液傳至灌裝間。洗瓶:西林瓶洗滌按《洗瓶崗位的操作規程》進行洗瓶操作,通過隧道殺菌干燥機殺菌除熱原后傳至灌裝間;滅菌后的西林瓶在百級下存放,在6h內使用。

膠塞:使用免洗塞。灌裝:將藥液按中間體含量灌裝,分裝入洗瓶傳來的西林瓶中、半壓塞,入箱。凍干:按照確定凍干參數冷凍干燥,全壓塞,藥品出箱。軋蓋:按《軋蓋崗位的操作規程》進行操作,用三指法檢查軋蓋應無松動現象,無不良現象。按照上述制備過程制備三批中試樣品,對3批中試樣品進行性狀、pH值、溶液澄清度與顏色、有關物質、含量等進行檢查,有關物質方法檢查如下:照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄ⅥD)測定。色譜條件與系統適用性實驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈－水(40:60)為流動相;檢測波長為254nm。理論板數按奧扎格雷鈉計算應≥5000。取樣品適量,用流動相制成1mg/mL的溶液作為供試品溶液,精密量取供試品溶液適量制成含0.01mg/mL的溶液作為對照溶液。取對照溶液20μL,注入液相色譜儀,調整檢測靈敏度,使主成分色譜峰高度為滿標度的20%～30%。精密吸取供試品溶液10μL,注入液相色譜儀中,記錄色譜至主成分峰保留時間的5倍。按照上述色譜條件測定供試品及參比制劑有關物質,結果供試品及參比制劑雜質譜一致。

5結語

通過篩選確定處方,同時對溶液pH值、溶液溫度、溶液濃度、是否充氮、以及凍干曲線等均進行了考察,確定了各參數,奧扎格雷鈉在制備過程中容易萎縮,樣品制劑通過試驗條件摸索,調整了處方及凍干參數,避免制品萎縮,所制備樣品產品質量不低于參比制劑,且穩定性好。

作者：王翔宇閆石單位：哈藥集團制藥總廠哈藥集團生物工程有限公司