粘膜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及各自功能范文
本站小編為你精心準(zhǔn)備了粘膜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)及各自功能參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫(xiě)作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。
隨著各種廣譜、高效抗生素的大量使用，使得從腸粘膜表面來(lái)源的條件菌感染顯得較為突出；其次，許多傳染病如艾茲病、傷寒、霍亂的感染亦首先來(lái)自粘膜表面。因此，保護(hù)粘膜表面以抵抗環(huán)境病原體是感染研究領(lǐng)域重要的議題之一。目前迫切需要一種能在粘膜表面使用的高效的非抗生素防治手段，而粘膜免疫的研究不斷深化，使人們認(rèn)識(shí)到提高粘膜免疫屏障在粘膜保護(hù)中具有十分重要的意義。
早在1963年，Thomas等就提出IgA是位于粘膜表面主要的免疫成份，此后隨著研究逐漸深入，證明粘膜免疫系統(tǒng)是相對(duì)獨(dú)立于全身免疫系統(tǒng)之外、又與全身免疫系統(tǒng)密不可分的系統(tǒng)。粘膜免疫往往由二大功能區(qū)構(gòu)成：免疫誘導(dǎo)部位及免疫效應(yīng)部位。淋巴細(xì)胞在全身免疫系統(tǒng)及粘膜免疫系統(tǒng)內(nèi)二大功能區(qū)之間不斷的遷移，同時(shí)伴隨著淋巴細(xì)胞本身的分化成熟［1］。粘膜免疫誘導(dǎo)部位往往是特異化的粘膜淋巴濾泡，存在于扁桃體、氣管及腸道等處，例如舌、腭扁桃體，口腔及鼻咽部的咽扁桃體，小腸的潘氏結(jié)(Peyer’spatchs，PP)以及闌尾。典型腸道的淋巴濾泡分為生發(fā)中心及富含B細(xì)胞的邊緣帶；誘導(dǎo)部位通過(guò)冠狀層與腸上皮隔離開(kāi)來(lái)，冠狀層主要由B細(xì)胞、CD+4T細(xì)胞以樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞構(gòu)成［2］。大量證據(jù)表明：誘導(dǎo)部位在局部免疫中起著主要作用，包括抗原的提呈及信號(hào)傳導(dǎo)，淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生及致敏，主要包括特異IgA效應(yīng)的B細(xì)胞，記憶B細(xì)胞以及T細(xì)胞［3］。
免疫效應(yīng)部位是指淋巴細(xì)胞在此分化為終末細(xì)胞并發(fā)揮作用的場(chǎng)所，主要為粘膜中的固有層，通過(guò)免疫組化顯示固有層含有大量的IgA型漿細(xì)胞。
粘膜免疫系統(tǒng)具有其獨(dú)特的性質(zhì)，例如抗原的提呈主要依靠M細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分化過(guò)程中的遷移以及局部調(diào)控因子以Th2樣因子為主；更為引人注意之處在于，粘膜免疫產(chǎn)生的抗體主要為IgA型以及腸固有層中T細(xì)胞中rδT細(xì)胞占多數(shù)。這些特點(diǎn)與其屏障作用密切相關(guān)。
2、粘膜免疫中抗原攝取(Antigensampling)
在粘膜免疫組織中，M細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞均具有抗原攝取功能。M細(xì)胞是高度專業(yè)化的腸上皮細(xì)胞，擁有區(qū)別于其它腸上皮的超微結(jié)構(gòu)及組織學(xué)標(biāo)志［4］。M細(xì)胞在近腸腔的頂端處吞噬腸腔內(nèi)的可溶性及固化物質(zhì)，包括腸腔內(nèi)的微生物，胞內(nèi)加工后以吞噬小泡形式轉(zhuǎn)送至側(cè)面胞膜處，并以胞吐方式分泌入細(xì)胞間隙。在M細(xì)胞側(cè)面聚集有淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，從而迅速識(shí)別M細(xì)胞提供的抗原。通過(guò)這種方式，位于腸上皮下的粘膜免疫誘導(dǎo)部位迅速識(shí)別腸腔內(nèi)抗原并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。
目前研究表明，腸上皮細(xì)胞同樣具有抗原攝取功能。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)［5］，腸上皮細(xì)胞吞噬腸腔內(nèi)抗原并將抗原提呈給已致敏的T細(xì)胞。其次，腸上皮細(xì)胞接受抗原刺激后會(huì)應(yīng)激分泌細(xì)胞因子，如IL-6等，亦分泌血管活性肽分子；這些因子均可提高局部分泌型抗體IgA的合成水平。因此，腸上皮細(xì)胞在粘膜免疫中的作用逐漸引起重視。腸固有層中的rδT細(xì)胞在抗原早期識(shí)別亦有十分重要的地位［5］。腸粘膜免疫組織能迅速對(duì)腸腔內(nèi)抗原做出反應(yīng)，與rδT細(xì)胞的功能有很大關(guān)系。rδT細(xì)胞在腸粘膜免疫組織中數(shù)量多，全身約1/3的rδT細(xì)胞位于腸上皮組織中。這類T細(xì)胞表面TCR受體類型為rδ，具備CDR3抗體結(jié)構(gòu)。rδT細(xì)胞在局部的作用主要為：進(jìn)行非限制的細(xì)胞毒反應(yīng)，提供早期殺菌機(jī)制；充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，分泌IFN-r、IL-5等，在rδ-knockout的小鼠體內(nèi)，IgA漿細(xì)胞數(shù)量明顯減少，說(shuō)明rδT細(xì)胞參與了IgA合成的調(diào)控。
3、參與分泌型IgA合成的相關(guān)機(jī)制
分泌型IgA是在腸腔內(nèi)抗原誘導(dǎo)下，由局部粘膜免疫組織合成，并經(jīng)上皮細(xì)胞分泌入粘膜表面。SIgA在保護(hù)機(jī)體免受粘膜表面的微生物侵襲方面起著非常重要的作用，其合成與抗原提呈、淋巴細(xì)胞歸巢遷移(Trafficking)、以及周圍環(huán)境中的細(xì)胞因子均有很大關(guān)系［6］。
在粘膜免疫誘導(dǎo)部位，抗原加工、提呈后，形成抗原致敏特異的IgA型B細(xì)胞。在此過(guò)程中，B細(xì)胞的分化、增殖有賴T細(xì)胞的幫助［7］。其中多種Th2樣因子參與了誘導(dǎo)部位B細(xì)胞增殖、分化，相關(guān)因子包括TGF-β［8］、VIP［9］、IL-4［10］等。前體B細(xì)胞在誘導(dǎo)部位內(nèi)進(jìn)行同種型轉(zhuǎn)換(Isotypeswitch)，形成膜表面抗體IgA陽(yáng)性的B細(xì)胞，同種型轉(zhuǎn)換是形成IgA型漿細(xì)胞的關(guān)鍵之一。體外研究發(fā)現(xiàn)TGF-β作用下，B細(xì)胞基因表達(dá)重排，Cα基因替代CH基因［8］，從而使B細(xì)胞轉(zhuǎn)型為IgA型B細(xì)胞。但有研究證實(shí)IL-4的作用遠(yuǎn)高于TGF-β。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)IL-4是調(diào)控B細(xì)胞在PP(潘氏結(jié))內(nèi)分化的主要因子，IL-4—/—小鼠失去合成IgA的功能［9］，因此IL-4對(duì)于IgA的合成十分重要。
轉(zhuǎn)型的B細(xì)胞被抗原致敏后離開(kāi)誘導(dǎo)部位，沿血流進(jìn)入局部或遠(yuǎn)處的粘膜組織及分泌組織。在這些效應(yīng)部位，致敏B細(xì)胞分化為合成IgA的漿細(xì)胞［10］，或者成為長(zhǎng)效記憶細(xì)胞［11］。已致敏B細(xì)胞主要在IL-6、IL-5等細(xì)胞因子調(diào)控下分化為IgA型漿細(xì)胞。粘膜免疫組織B細(xì)胞分化成熟的過(guò)程中存在細(xì)胞的不斷遷移，稱之為淋巴細(xì)胞歸巢。淋巴細(xì)胞膜上α4β7整合素是引導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢的主要成份。體外研究證實(shí)，α4β7與粘膜組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的MadCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞進(jìn)入粘膜組織［12］。致敏的淋巴細(xì)胞膜表面α4β7表達(dá)增高，但是其中具體機(jī)制尚不清楚。
4、提高局部粘膜免疫的研究進(jìn)展
局部分泌型IgA是保護(hù)粘膜、抑制腸內(nèi)菌的主要成份。經(jīng)研究證實(shí)，分泌型抗體對(duì)病毒［13］、腸腔內(nèi)致病菌［14］及條件致病菌［15］均有抑制作用。因此，如何提高局部分泌IgA水平是目前研究的熱點(diǎn)。
4.1主動(dòng)免疫
開(kāi)發(fā)出高效且安全的疫苗及尋找合理的免疫途徑是進(jìn)行粘膜主動(dòng)免疫的關(guān)鍵。基因工程重組疫苗的研制與使用是近來(lái)提高粘膜免疫水平的主要方向之一。例如在對(duì)Norwalk病毒的防治研究中［15］：將Norwalk病毒的致病基因剔除后，重組基因并在昆蟲(chóng)細(xì)胞表達(dá)為rNVVLPs，具有病毒的免疫原性，但無(wú)致病性；經(jīng)口將rNVVLPs送入消化道。檢測(cè)證實(shí)，rNVVLPs可刺激CD1小鼠及BALB/C小鼠產(chǎn)生高水平的粘膜免疫應(yīng)答。
另一種重組措施是將抗原與CT(Choleratoxin)相連［16］從而提高免疫效力。CT由CTB及CTA二部分構(gòu)成，而CTB屬無(wú)毒性部分。將抗原與CTB相連，復(fù)合蛋白與M細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞表面的GMI分子作用而激發(fā)起局部免疫應(yīng)答。例如將SREHP抗原，一種阿米巴原蟲(chóng)的保護(hù)性抗原，與CTAB等基因嵌合并在大腸桿菌內(nèi)表達(dá)出嵌合蛋白SREHP-H。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SREHP-H經(jīng)口免疫機(jī)體，可使腸粘膜免疫組織產(chǎn)生針對(duì)阿米巴的IgA抗體，并可在血漿中產(chǎn)生IgG抗阿米巴抗體。
4.2局部應(yīng)用細(xì)胞因子
細(xì)胞因子在IgA合成中的關(guān)鍵作用，使人聯(lián)想到使用適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子來(lái)選擇性地提高IgA水平。而基因工程技術(shù)的進(jìn)展，使得細(xì)胞因子在粘膜免疫組織局部的應(yīng)用更為合理、高效。選擇適當(dāng)?shù)妮d體，將IL-4、IL-6等細(xì)胞因子基因插入載體中，通過(guò)載體將細(xì)胞因子的基因選送至粘膜局部。載體往往是一種侵襲性病原體的減毒變異體，如滅毒的沙門(mén)氏菌［17］以及減毒病毒［18］，通過(guò)載體對(duì)粘膜組織的感染從而將細(xì)胞因子基因植入局部免疫組織中表達(dá)。此外，微包裝技術(shù)的發(fā)展使得直接局部應(yīng)用細(xì)胞因子成為可能，例如用脂質(zhì)體包裝細(xì)胞因子并在粘膜局部應(yīng)用，可提高粘膜免疫組織的合成IgA的能力。
4.3IgA抗體直接在粘膜表面的應(yīng)用
在預(yù)防腸腔條件致病菌的機(jī)會(huì)感染方面，國(guó)外有人將分泌型IgA應(yīng)用到粘膜局部，結(jié)果表明，IgA能有效地抑制細(xì)菌移位的發(fā)生［19］。此外，通過(guò)制備抗致病菌的IgA型單抗，然后將IgA型抗體用于粘膜局部，可較好地預(yù)防腸道致病菌［14］感染。目前這方面工作尚有待深入，但是對(duì)于粘膜免疫機(jī)制存在障礙的患者，被動(dòng)粘膜免疫是一種迅速、有效的粘膜保護(hù)措施。
總之，粘膜免疫屏障是保證機(jī)體免受粘膜表面來(lái)源的病原體感染的機(jī)制之一。粘膜免疫組織對(duì)抗原的識(shí)別及產(chǎn)生免疫應(yīng)答方式均有其特點(diǎn)，對(duì)于這些特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)不斷深化，有助于人們將這一內(nèi)源防御機(jī)制運(yùn)用于對(duì)一些傳染病如艾茲病、肝炎及其它粘膜來(lái)源的病原體感染的防治。