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1納米材料及其特點(diǎn)

1.1量子點(diǎn)量子點(diǎn)（quantumdots，QD）具有獨(dú)特的光學(xué)特性，具有可調(diào)的熒光發(fā)射波長(zhǎng)，熒光發(fā)射范圍可覆蓋波長(zhǎng)300~2400nm的波段，而且可以實(shí)現(xiàn)一元激發(fā)，多元發(fā)射，光化學(xué)穩(wěn)定性好，熒光壽命較長(zhǎng)，此外QD具有尺寸較小，體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)腫瘤具有很好的被動(dòng)靶向效果等優(yōu)越性質(zhì)，使得QD作為熒光納米探針最先被用于活體熒光成像的研究中[5]。但是QD納米顆粒的熒光顯像目前還僅限于小動(dòng)物研究階段，要用于人體內(nèi)分子成像研究還需要解決一些技術(shù)問(wèn)題，如熒光信號(hào)穿透性差，QD運(yùn)輸效率較低，因此需要開(kāi)發(fā)顆粒更小、多模態(tài)的熒光QD，以利于其臨床轉(zhuǎn)化。

1.2超順磁性氧化鐵納米顆粒超順磁性氧化鐵納米顆粒（superparamagneticironoxidenanoparticles，SPIONs）是應(yīng)用較廣的磁性MRI探針，也是MRI分子影像學(xué)發(fā)展的新方向。SPIONs在生物體內(nèi)主要分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞豐富的組織和器官，如肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓等，有助于提高以上部位腫瘤與正常組織的MRI成像對(duì)比度，同時(shí)由于其高效、安全等特點(diǎn)，具有較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化潛力，可用于各種腫瘤及其他疾病的檢測(cè)。但由于SPIONs本身沒(méi)有特異性，因此有必要在SPIONs表面修飾靶向小分子、多肽或抗體等，從而達(dá)到靶向分子顯影的目的。

1.3納米金顆粒納米金顆粒（goldnanoparticles，AuNPs）具有形態(tài)及尺寸可控、表面化學(xué)性質(zhì)溫和以及生物相容性好等特點(diǎn)，加上其獨(dú)特的等離子表面吸收和光散射等物理特性在分子成像方面引起廣泛關(guān)注。與傳統(tǒng)的CT對(duì)比劑比較，AuNPs具有以下優(yōu)點(diǎn)：①較高的原子序數(shù)、電子密度以及X線吸收系數(shù)，理論上能夠提供更加優(yōu)越的CT對(duì)比性能；②無(wú)細(xì)胞毒性；③表面容易被靶向蛋白、特異性生物標(biāo)志物等修飾，從而設(shè)計(jì)一系列能夠被不同成像設(shè)備顯像的分子探針；④正常人或動(dòng)物體內(nèi)幾乎不含金元素，且金元素容易通過(guò)電感耦合等離子體質(zhì)譜這一常用的元素分析法進(jìn)行定量和表征，從而更好地與影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。這些特點(diǎn)使AuNPs日益成為最具潛能的CT分子成像對(duì)比劑[6]。

2多模態(tài)分子影像的意義

分子影像技術(shù)包括放射性核素顯像，如正電子發(fā)射斷層掃描（positronemissiontomography，PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT）、MRI、磁共振頻譜成像（magneticresonanceimaging，MRS）、光學(xué)成像（opticalimaging，OI）和超聲等。每種顯像方法都有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺陷，如PET和SPECT具有高敏感性和可定量分析的優(yōu)點(diǎn)，但空間分辨率較差；MRI的空間分辨率高，尤其是軟組織分辨率好，但敏感性相對(duì)減低；OI可以敏感、實(shí)時(shí)觀察活體內(nèi)的細(xì)胞和分子功能，但其采用的近紅外光組織穿透性較差，適用于小動(dòng)物或淺表器官的顯像，難以向臨床轉(zhuǎn)化[7]。多模態(tài)顯像是通過(guò)對(duì)多種成像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，同時(shí)提供高特異性的功能成像信息和高靈敏度、高對(duì)比度的解剖成像信息，能夠?yàn)樵缙谠\斷腫瘤提供更加精確、全面的信息。多模態(tài)顯像是目前分子影像學(xué)的研究熱點(diǎn)，其中PET/CT和SPECT/CT已經(jīng)廣泛用于臨床，PET/MRI也已經(jīng)面世。多模態(tài)分子影像成像的發(fā)展對(duì)分子探針的設(shè)計(jì)制備提出了更高的要求，需要構(gòu)建多靶點(diǎn)、多功能分子探針，以實(shí)現(xiàn)多個(gè)靶點(diǎn)的同時(shí)識(shí)別及多種成像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，從而提高腫瘤影像診斷的準(zhǔn)確度和靈敏度[8]。多模態(tài)分子探針的基本要求包括：①與靶分子具有高度的特異性與親和力；②具有良好的通透性，能夠穿過(guò)生物屏障，如血管、細(xì)胞膜等，高效、高濃度到達(dá)靶細(xì)胞；③具有良好的生物相容性，不會(huì)引起機(jī)體明顯的免疫反應(yīng)，在活體內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定，在血液循環(huán)中有適當(dāng)?shù)那宄?；④能與多種影像信號(hào)分子耦聯(lián)，并在一定程度上將需要探測(cè)的信號(hào)進(jìn)行放大便于成像。

3放射性核素標(biāo)記納米探針在多模態(tài)顯像中的應(yīng)用

用于多模態(tài)腫瘤顯像的放射性核素標(biāo)記納米探針由3個(gè)主要部分組成：納米顆粒核心，放射性核素及生物靶向分子。其中放射性核素可以直接標(biāo)記在納米顆粒的表面，也可以通過(guò)鏈接物間接標(biāo)記在納米顆粒上。鏈接物可以是一個(gè)羥鏈、一段多肽或一個(gè)聚乙二醇單位。納米顆粒還可以通過(guò)螯合劑，如1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸（1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triaceticacid，NOTA)、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraaceticacid，DOTA）、二乙撐三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaaceticacid，DTPA）等與64Cu、89Zr、111In等放射性核素進(jìn)行標(biāo)記[9-10]。納米顆粒由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)已廣泛用于腫瘤的分子影像學(xué)研究，隨著各種融合影像設(shè)備的發(fā)展，多模態(tài)納米探針近年來(lái)也得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展。

3.1PET/近紅外熒光顯像（near-infraredfluorescence，NIRF）與SPECT/NIRF雙模態(tài)顯像NIRF可以在活體內(nèi)實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)地監(jiān)測(cè)疾病的分子變化水平[11]。NIRF的優(yōu)點(diǎn)包括空間分辨率高、敏感性高、對(duì)活體生物沒(méi)有電離輻射。但是由于NIRF采用的近紅外光組織穿透性差，難以用于臨床，PET和SPECT可以提供組織穿透性強(qiáng)和可定量分析的圖像，因此將PET或SPECT與NIRF顯像融合可以彌補(bǔ)各自的缺陷。Cai等[12]將能夠靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞及新生血管表皮整合素αVβ3的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-asparticacid，RGD）多肽與螯合劑DOTA連接在QD表面，并用正電子核素64Cu標(biāo)記DOTA-QD-RGD，然后用PET/NIRF顯像對(duì)荷人膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠進(jìn)行顯像和定量分析。結(jié)果顯示，在注射顯像劑后1~25h，U87MG腫瘤對(duì)64Cu-DOTA-QD-RGD都有良好的攝取，PET和NIRF顯像的定量研究也顯示出良好的線性相關(guān)。在隨后的另一項(xiàng)研究中，Chen等[13]用靶向腫瘤新生血管的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）取代RGD肽，構(gòu)建了另一種雙模態(tài)納米探針64Cu-DOTA-QD-VEGF，PET和NIRF顯像都顯示出U87MG腫瘤對(duì)64Cu-DOTA-QD-VEGF的攝取明顯高于對(duì)64Cu-DOTA-QD的攝取。在另一項(xiàng)研究中，Zhang等[14]用聚乙二醇包裹的交聯(lián)聚合物膠團(tuán)（corecross-linkedpolymericmicelles，CCPM）與111In標(biāo)記的膜聯(lián)蛋白A5（annexinA5）結(jié)合，合成SPECT/NIRFIRF雙模態(tài)納米顯像劑111In-DTPA-A5-CCPM?；铙w顯像顯示在化療誘導(dǎo)凋亡的荷瘤動(dòng)物組中，腫瘤對(duì)顯像劑的攝取明顯高于未經(jīng)治療的對(duì)照組。此外腫瘤對(duì)111In-DTPA-A5-CCPM的攝取也顯著高于111In-DTPA-CCPM。放射自顯影和免疫組化證實(shí)了111In-DTPA-A5-CCPM的攝取與腫瘤切片中半胱天冬酶-3（caspase-3）分布的位置一致。Liang等[15]用鏈霉親和素納米顆粒為載體合成SPECT/NIRF雙模態(tài)探針，這個(gè)新型納米探針由3個(gè)生物素化的部分組成，包括靶向腫瘤細(xì)胞的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（humanepithelialgrowthfactorreceptor2，HER2）的抗體赫賽汀（Herceptin），用于111In放射性標(biāo)記的螯合劑DOTA以及用于NIRF顯像的熒光基團(tuán)Cy5.5，通過(guò)鏈霉親和素載體將這3部分組裝在一起。SPECT和NIRF顯像結(jié)果均顯示111In-DOTA/Cy5.5/Herceptin納米顆粒具有良好的生物體內(nèi)分布，腫瘤/正常組織比值很高，在注射后40h，腫瘤的放射性攝取達(dá)到21ID%/g，明顯高于肝臟、心臟、腎臟、脾臟和肌肉等正常組織。因此推測(cè)鏈霉親和素作為構(gòu)建腫瘤多模態(tài)顯像探針的載體具有巨大的潛力。

3.2PET/MRI與SPECT/MRI雙模態(tài)顯像MRI的時(shí)間分辨率和空間分辨率很高，尤其是軟組織分辨率高，因此在神經(jīng)、骨骼、肌肉以及其他系統(tǒng)腫瘤的診斷方面具有優(yōu)勢(shì)，然而MRI的敏感性比放射性核素顯像的敏感性低，因此近年來(lái)，PET或SPECT與MRI融合顯像也得到越來(lái)越多的關(guān)注。有研究者將RGD肽和DOTA螯合劑聯(lián)接在氧化鐵（ironoxide，IO）納米顆粒上，然后用64Cu進(jìn)行標(biāo)記，將新合成的納米探針64Cu-DOTA-IO-c（RGDyK）用于荷U87MG裸鼠的PET/MRI顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在尾靜脈注射顯像劑后1~21h，腫瘤對(duì)64Cu-DOTA-IO-c（RGDyK）的攝取都明顯高于未聯(lián)接RGD肽的64Cu-DOTA-IO；將RGD肽與64Cu-DOTA-IO-c（RGDyK）同時(shí)注射于動(dòng)物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腫瘤的放射性攝取顯著減低，提示64Cu-DOTA-IO-c（RGDyK）是特異性結(jié)合于腫瘤細(xì)胞的。同時(shí)T2WI顯示，在注射顯像劑后4h，腫瘤部位的信號(hào)明顯減低，腫瘤的病理切片也顯示MRI上的低信號(hào)部位有鐵染色，進(jìn)一步證實(shí)了MRI與PET顯像結(jié)果的一致性[16]。在另一項(xiàng)研究中，Kim等[17]用一種腫瘤靶向分子齊墩果酸（oleanolicacid，OA）與螯合劑NOTA、氧化鐵納米顆粒（IONP）聯(lián)接，并用68Ga進(jìn)行標(biāo)記，制成PET/MRI雙模態(tài)分子探針68Ga-NOTA-OA-IONA。體外實(shí)驗(yàn)顯示結(jié)腸癌HT29細(xì)胞能特異性攝取68Ga-NOTA-OA-IONA，同時(shí)68Ga-NOTA-OA-IONA對(duì)HT29還有一定的抑制作用。隨后對(duì)荷結(jié)腸癌HT29裸鼠模型進(jìn)行活體內(nèi)PET和MRI顯像，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)腫瘤部位能夠攝取顯像劑68Ga-NOTA-OA-IONA，并且PET與MRI顯像結(jié)果一致。Misri等[18]將111In標(biāo)記的抗間皮素抗體（111In-mAbMB）與SPIONs結(jié)合起來(lái)，形成SPECT/MRI的雙模態(tài)納米探針。生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，內(nèi)皮素陽(yáng)性的A431K5腫瘤能夠特異性攝取111In-mAbMB-SPIONs；MRI顯像與生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，注射顯像劑后腫瘤部位的信號(hào)發(fā)生了明顯變化。4.3PET/MRI/NIRF與SPECT/MRI/NIRF多模態(tài)顯像Xie等[19]用多巴胺修飾氧化鐵納米顆粒表面，并與人血清白蛋白相聯(lián)接，然后分別用放射性核素64Cu和熒光染料Cy5.5進(jìn)行標(biāo)記，從而形成一種新型PET/MRI/NIFR多模態(tài)分子探針，并且用荷U87MG瘤裸鼠模型進(jìn)行PET/MRI/NIFR多模態(tài)顯像。NIRF顯像結(jié)果顯示，在注射顯像劑后1h就可以清楚看到腫瘤顯影，并且腫瘤的熒光強(qiáng)度隨時(shí)間延長(zhǎng)而增高。1h的腫瘤/肌肉比值為1.98±0.20，4h升至2.52±0.27，18h繼續(xù)升高至3.08±0.28。PET顯像也顯示在注射后不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤的攝取逐步上升；與NIRF相比，根據(jù)PET圖像定量分析計(jì)算的腫瘤/肌肉比值更高，這主要是因?yàn)镻ET圖像上的本底更低。MRI圖像顯示在注射顯像劑后18h，腫瘤部位的信號(hào)明顯下降，而且MRI顯示腫瘤部位的顯像劑分布不均勻。此外，在肝臟中也發(fā)現(xiàn)大量的顯像劑聚集。Hwang等[20]報(bào)道了用鈷-鐵素體納米顆粒聯(lián)接AS1411適配子制備多模態(tài)納米探針MFR-AS1411，其中AS1411能靶向定位于腫瘤細(xì)胞膜表面高度表達(dá)的核仁蛋白，用紅色熒光染料羅丹明包裹該納米顆粒，并通過(guò)螯合劑與放射性核素67Ga標(biāo)記。該納米顆粒在核仁蛋白表達(dá)陽(yáng)性的C6細(xì)胞中表現(xiàn)出特異性的熒光信號(hào)，隨著MFR-AS1411納米顆粒濃度的增加，細(xì)胞中羅丹明熒光強(qiáng)度及67Ga放射性活度都隨之增高?；铙wSPECT顯像提示注射顯像劑后，腫瘤部位出現(xiàn)特異性的攝取。活體MRI顯像及離體光學(xué)顯像的結(jié)果與SPECT顯像結(jié)果匹配良好，在注射納米探針前后分別對(duì)荷瘤鼠進(jìn)行MRI掃描，顯示腫瘤部位的信號(hào)顯著增高。

4展望

以放射性核素標(biāo)記納米顆粒為基礎(chǔ)的多模態(tài)分子新探針和多模態(tài)影像技術(shù)的開(kāi)發(fā)不斷提高了對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究的水平，推動(dòng)了腫瘤診斷和治療的發(fā)展，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但是目前多模態(tài)納米分子探針還存在以下一些問(wèn)題亟待解決：①納米顆粒在肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelialsystem，RES）中的攝取是影響活體顯像效果的主要因素，納米顆粒的理化特征如尺寸、極性、彈性及表面電荷都會(huì)影響其在活體內(nèi)的生物分布和清除。直徑<6nm的球形納米顆粒容易通過(guò)腎臟系統(tǒng)排出，直徑4~8nm的納米顆粒會(huì)很快被RES攝取，并通過(guò)肝膽系統(tǒng)排泄[21]。因此，相對(duì)較小的納米顆粒在RES中的攝取更低，可以獲得更高質(zhì)量的圖像。②放射性核素，特別是一些金屬離子，可能會(huì)與納米顆粒表面修飾的螯合劑或者聚合物脫離，從而導(dǎo)致正常器官對(duì)游離放射性核素的攝取，降低腫瘤的特異性攝取。因此在設(shè)計(jì)放射性標(biāo)記多模態(tài)納米探針時(shí)，需要考慮其在活體內(nèi)的穩(wěn)定性[22-23]。③為了提高分子探針在腫瘤組織中的特異性結(jié)合能力，需要謹(jǐn)慎地選擇靶向腫瘤的成分，如多肽、抗體等。④在設(shè)計(jì)放射性核素標(biāo)記多模態(tài)分子探針時(shí)，還需要認(rèn)真考慮納米探針的生物安全性，在納米探針用于人體臨床研究之前，需要深入研究其潛在毒性，一些無(wú)機(jī)的含有重金屬如釓、鎘的納米顆粒已經(jīng)被證實(shí)有一定的毒性，另外，一些以碳為基礎(chǔ)的納米顆粒也顯示出一定的生物毒性[24,25]。總體而言，具有生物相容性的有機(jī)納米材料比重金屬、無(wú)機(jī)的納米材料更適合用于人體研究。綜上所述，過(guò)去十幾年納米技術(shù)和分子影像學(xué)的高速發(fā)展，為放射性核素標(biāo)記多模態(tài)納米探針的研發(fā)帶來(lái)了巨大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。盡管目前多模態(tài)納米探針的設(shè)計(jì)還存在一些問(wèn)題，可能還需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能用于臨床實(shí)踐，相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，這些問(wèn)題最終將得到解決，多模態(tài)分子影像將會(huì)為腫瘤的早期診斷和治療提供巨大幫助。

作者：邢巖趙晉華單位：上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科