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1藏花酸的藥理作用

1.1對(duì)心血管疾病的影響胰脂酶（PL）是胰液所含的一種能把脂肪分解成甘油和脂肪酸的消化酶，對(duì)脂肪的吸收起關(guān)鍵作用，抑制PL不僅能降血脂，而且能減少脂肪量。Lee等［10］研究發(fā)現(xiàn)藏花酸能有效地抑制PL的活性并能降低大鼠血清中的血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的水平。He等在研究中證實(shí)了藏花酸的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用：在給鵪鶉喂食高脂食物后，分別服用藏花酸和脂必妥與模擬組進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果證明服用藏花酸后血清甘油三酸酯、TC、LDL－C等指標(biāo)都相應(yīng)下降，并成濃度依賴性，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血管壁的內(nèi)膜病變有很大程度的改善，且藏花酸的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用比脂必妥更加有效。趙博華等也證明藏花酸能降低大鼠TC和LDL－C濃度，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）濃度及卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）、7A－羥化酶（CYP7A1）活性及mRNA表達(dá)，降低HMG－COA還原酶（HMG－CoAR）活性及mRNA表達(dá)，其降低大鼠血漿膽固醇水平的作用可能通過(guò)抑制內(nèi)源性膽固醇合成及促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化及排泄。張曉明等研究了藏紅花酸對(duì)3T3－L1前脂細(xì)胞增殖和分化的影響：藏紅花酸在對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性作用，在不影響前脂細(xì)胞的生長(zhǎng)活性的前提下，促進(jìn)了AMPK的mRNA表達(dá)，增加磷酸化AMPK表達(dá)，從而達(dá)到抑制脂肪細(xì)胞增殖分化的作用。蔡恒玲等［14］研究表明藏紅花酸能有效下調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞LOX－1蛋白的表達(dá)。鄭書(shū)國(guó)等研究證明藏花酸能明顯降低高脂血癥家兔低密度脂蛋白（LDL）氧化易感性及血清氧化型低密度脂蛋白（Ox－LDL）水平。在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞是損傷的特征性細(xì)胞，與動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)藏花酸能抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，減少巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的堆積［16］。施韻等［17］證明藏花酸能加速肝臟線粒體脂肪酸氧化，減輕肝臟脂肪堆積，對(duì)酒精性脂肪肝的作用機(jī)制是與加速乙醇和乙醛的清除、調(diào)控酒精代謝過(guò)程、提高機(jī)體抗氧化能力有關(guān)。藏花酸通過(guò)降低脂肪肝細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平可能對(duì)脂肪肝防治有一定作用。采用油酸和棕櫚酸的脂肪酸混合液誘導(dǎo)LO2肝細(xì)胞株，建立非酒精性脂肪肝模型，并加入一定濃度的藏花酸進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果使用藏花酸后脂肪肝細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)TG含量降低，細(xì)胞中脂質(zhì)沉積有效緩解，ROS和MDA水平呈明顯下降，且還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、GSH、SOD等抗氧化系統(tǒng)指標(biāo)明顯改善。藏花酸作為抗心律失常藥物具有較好的安全性。王嶸等［19］對(duì)藏花酸治療心律失常的安全性進(jìn)行研究：檢測(cè)不同濃度藏紅花酸對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有HERG通道的HEK－293細(xì)胞中HERG鉀通道蛋白表達(dá)均無(wú)明顯影響，排除了其抑制HERG蛋白的表達(dá)、引起獲得性的QT間期延長(zhǎng)綜合征、導(dǎo)致猝死的可能性。Zhang等［20］研究證明了藏花酸對(duì)異丙腎上腺素素（ISO）所致原代心肌細(xì)胞損傷和大鼠心肌缺血有很好的保護(hù)作用：分別用藏花酸、藏花素和丹參進(jìn)行對(duì)比治療，藏花酸組相對(duì)于其他組更能減少心肌細(xì)胞跳動(dòng)變化和肌酸肌酶（CK）、乳酸鹽脫氫酶（LDH）釋放，增加心肌細(xì)胞活力；能對(duì)抗ISO引起J點(diǎn)和T波抬高，降低CK、LDH、MDA的含量，升高SOD，減輕心臟水腫程度，改善心肌病理變化。胡慧等［21］發(fā)現(xiàn)藏花酸可抑制AngⅡ誘導(dǎo)大鼠心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，并降低致纖維化因子TGF－β1的表達(dá)，具有抗纖維化作用。陸建鋒等［22］采用RM6240C型多道生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)，記錄灌流大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)張力變化，結(jié)果藏花酸對(duì)內(nèi)皮完整血管環(huán)及去內(nèi)皮血管環(huán)產(chǎn)生濃度依賴性的舒張作用，而一氧化氮合酶（eNOS）抑制劑或前列環(huán)素合成酶抑制劑對(duì)此舒張作用具有明顯的抑制效應(yīng)，Ca2＋激活K＋通道抑制劑或電壓敏感性K＋通道抑制劑可明顯減弱藏花酸引起的無(wú)內(nèi)皮血管舒張作用；表明其內(nèi)皮依賴性血管舒張作用的機(jī)制與激活eNOS和環(huán)氧合酶途徑，從而增加NO和PGI2的生成量有關(guān)，其內(nèi)皮非依賴性舒血管效應(yīng)的作用機(jī)制涉及Ca2＋激活K＋通道或電壓敏感型K＋通道的激活。Yang等發(fā)現(xiàn)藏花酸在3T3－L1脂肪細(xì)胞中體現(xiàn)了減弱葡萄糖的代謝和2－脫氧葡萄糖攝入的作用，成劑量依賴性地抑制由12－豆蔻酸－13－乙酸佛波醇（PMA）和棕櫚酸酯誘導(dǎo)的蛋白激酶Cθ（PKCθ）的活性，并通過(guò)壓制PKCθ磷酸化作用抑制c－Jun氨基端激酶（JNK）和抑制劑IKKβ的活性，降低細(xì)胞中的胰島素抵抗。琥珀酸脫氫酶（MSDH）是線粒體內(nèi)膜的結(jié)合酶，是連接氧化磷酸化與電子傳遞的樞紐之一，其活性一般可作為評(píng)價(jià)三羧酸循環(huán)運(yùn)行程度的指標(biāo)。MMP的下降是細(xì)胞凋亡早期的一個(gè)標(biāo)志性事件。晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是一種膜蛋白，作為信號(hào)傳導(dǎo)受體介導(dǎo)晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）和其配體在細(xì)胞表面結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥、AD和AS等疾病的發(fā)生起重要作用。向敏等［24］研究結(jié)果顯示藏花酸能提高細(xì)胞MMP水平和MSDH活性，可能通過(guò)清除AGEs與RAGE結(jié)合產(chǎn)生ROS來(lái)抑制RAGEmRNA的高表達(dá)，對(duì)細(xì)胞間黏附分子－1（ICAM21）蛋白表達(dá)也有抑制作用，且呈時(shí)間和劑量依賴性。向敏等［25］還發(fā)現(xiàn)藏花酸對(duì)AGEs誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加有抑制作用，使得內(nèi)皮細(xì)胞通透性下降，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；使內(nèi)皮細(xì)胞MCP－1和TNF－α分泌水平有明顯下降，抑制AGEs誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；能抑制AGEs破壞內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白的作用，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高；抑制p38MAPK的磷酸化的表達(dá)和活性。

1.2抗氧化作用在tricrocin、dicrocin、α－生育酚和藏紅花苦甙的抗氧化活性對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，在抗氧化作用中起關(guān)鍵作用的是它們的共同成分———藏花酸。在藏花素的提取物和分離物中，藏花酸對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的抑制作用是最強(qiáng)的，具有超強(qiáng)的抗氧化活性。藏花酸的這種抗氧化能力的研究為臨床使用藏花酸防治AS提供依據(jù)。石磊［28］研究發(fā)現(xiàn)藏花酸對(duì)O2的清除作用，呈濃度依賴性地減少次黃嘌呤／黃嘌呤氧化酶反應(yīng)體系產(chǎn)生的O2；顯著增加LDL的氧化延遲時(shí)間（Lagtime）和達(dá)最大氧化速率時(shí)間（Tmax），明顯提高LDL抗氧化能力；顯著增強(qiáng)血清抵抗銅離子誘導(dǎo)的氧化作用，有效提高血清抗氧化能力。陳陽(yáng)等［29］采用測(cè)定普通小鼠體內(nèi)抗氧化指標(biāo)（SOD、GPX、TAOC和MDA）的方法對(duì)藏花酸在小鼠體內(nèi)的抗氧化活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，證實(shí)藏花酸能提升小鼠肝臟和腎臟SOD的活性水平和肝臟GPX活性，提升心臟和腎臟總抗氧化能力（TAOC）的活性，降低血漿MDA的含量，提示藏花酸的主要活性部位可能是肝臟和腎臟。

1.3其他藥理作用藏花酸可減輕CCl4和對(duì)乙酰氨基酚（AAP）造成急性肝損傷小鼠的肝細(xì)胞水腫和壞死，藏花酸可抑制兩者中毒引起的MDA生成增多和GSH2Px酶活力的降低［30］。Ohno等研究發(fā)現(xiàn)藏花酸能夠有效改善門(mén)冬氨酸（NMAD）對(duì)視網(wǎng)膜組織上和功能上的損傷：給予一次劑量為100mg•kg－1的藏花酸，發(fā)現(xiàn)其對(duì)NMAD導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層組織細(xì)胞的減少有改善作用，明顯減少神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和內(nèi)核層TUNEL檢測(cè)陽(yáng)性凋亡細(xì)胞的數(shù)量；證明藏花酸能降低caspase－3的活性水平，有效阻止視網(wǎng)膜b波幅度的下降從而對(duì)視網(wǎng)膜起到了保護(hù)作用。藏花酸還能抑制caspase－9的活性，對(duì)視網(wǎng)膜的光照損害也有所改善。將大鼠翼顎動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈結(jié)扎5h后放開(kāi)，藏花酸對(duì)視網(wǎng)膜缺血后的損傷也同樣具有保護(hù)作用。藏花酸能改善由脂多糖（LPS）導(dǎo)致的肺泡壁的增厚、肺泡內(nèi)滲出和間質(zhì)水腫；能抑制髓過(guò)氧化酶（MPO）的活性和增加SOD的活性；并抑制NF－κB信號(hào)通路的激活和降低IkB磷酸化的水平，使得肺部組織炎性因子TNF－α、MCP－1和IL－6mRNA的表達(dá)水平明顯下降。Kuratsune等做了關(guān)于藏花酸對(duì)健康志愿者睡眠影響的實(shí)驗(yàn)：藏花酸使入睡時(shí)間明顯縮短，醒來(lái)的次數(shù)減少；志愿者也主訴睡眠質(zhì)量有所改善。在對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎后，藏花酸可以抑制腎結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)從而遏制腎纖維化的進(jìn)展。有研究通過(guò)HE、Masson染色對(duì)比，藏花酸組腎間質(zhì)損傷指數(shù)顯著減少，單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維組織增生程度明顯減少，腎小管擴(kuò)張、腎小球萎縮和小囊擴(kuò)張程度也明顯減少，腎小球數(shù)量無(wú)明顯改變。藏花酸能夠抑制乙醛誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞（HSC）增殖和膠原合成，并且在一定程度促進(jìn)了活化HSC的凋亡，具有抗纖維化作用。藏花酸也能夠抑制大鼠肺成纖維細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化和膠原的合成。成文媛等［38］證實(shí)藏花酸顯著減少了AngⅡ誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞增殖，降低生長(zhǎng)因子β1（TGF－β1）和Ⅰ型膠原（COL－Ⅰ）mRNA的表達(dá)，降低α－平滑肌肌動(dòng)蛋白（α－SMA）和P－ERK1／2的蛋白表達(dá)。其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TGF－β1－ERK1／2信號(hào)通路有關(guān)。

2藏花酸的藥代動(dòng)力學(xué)

劉同征等首次建立了反相高效液相色譜法測(cè)定血漿中的藏花酸的濃度。通過(guò)高效液相檢測(cè)到血漿中藏花酸的存在，說(shuō)明血漿中的藏花酸是西紅花苷的體內(nèi)有效代謝物之一；從藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可知，大鼠口服藏花酸后吸收快、分布廣，有抗氧化活性。大鼠口服藏紅花的主要活性成分西紅花苷－后在血漿中檢測(cè)到較高濃度的藏花酸，顯示多次達(dá)峰現(xiàn)象，10h之內(nèi)維持較穩(wěn)定的血藥濃度。說(shuō)明藏花酸能夠快速吸收入血，消除半衰期和體內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)，在體內(nèi)呈現(xiàn)較穩(wěn)定的血藥濃度。采取腸內(nèi)循環(huán)灌注的方法給予藏花素后，所測(cè)得其代謝物藏花酸在血漿中濃度與單劑量給藥的結(jié)果相比無(wú)顯著差別，表明小鼠血漿中的藏花酸濃度不會(huì)因藏花素的反復(fù)給藥而積累，并且研究證明腸道是藏花素分解為藏花酸的重要場(chǎng)所［41］。Umigaia等首次對(duì)健康成年人口服藏花酸后進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。表明藏花酸在體內(nèi)具有吸收速度快、代謝慢的特點(diǎn)，4h既能達(dá)到高峰，吸收速度比其他類(lèi)胡蘿卜素快幾倍，其原因可能與藏花酸的親水性和分子量小有關(guān)。

3結(jié)語(yǔ)

藏紅花為我國(guó)傳統(tǒng)的中藥材，而藏花酸作為其有效成分之一具有豐富的藥用價(jià)值，尤其對(duì)于心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的改善方面特別突出，另外在抗氧化作用、胰島素抵抗、抗纖維化作用等方面都有很好的表現(xiàn)，預(yù)示著藏花酸具有良好的開(kāi)發(fā)前景。但是在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中藏花酸在動(dòng)物體內(nèi)的主要作用靶點(diǎn)及離子通道等方面并無(wú)相關(guān)報(bào)道。近年來(lái)藏花酸的藥代動(dòng)力學(xué)研究也相對(duì)較少，其在體內(nèi)的吸收和代謝機(jī)制有待進(jìn)一步深入探討。

作者：李瑛黃偉胡曉單位：南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床藥理研究所南京軍區(qū)廬山療養(yǎng)院