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作者：趙三虎倪瑾單位：第二軍醫(yī)大學(xué)上海

放療作為目前治療腫瘤的主要方法之一,發(fā)揮著無可替代的作用,但也不可避免地可給正常組織造成不同程度的損傷。如何有效降低放療對正常組織的損傷,同時(shí)最大限度的殺死腫瘤細(xì)胞一直是研究的熱點(diǎn)。過氧化物酶體增殖活化受體(ppars)是一種多功能受體,可以通過多種信號通路有效降低輻射對機(jī)體的損傷。本文介紹了PPARs及其配體,以及PPARs在輻射防護(hù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景。

1PPARs概述

1.1PPARs的分子結(jié)構(gòu)與活化

PPARs于1990年由英國科學(xué)家Issemann和Green發(fā)現(xiàn),由于其可被過氧化物酶體增殖劑激活而得名[1]。PPARs的分子結(jié)構(gòu)與活化功能區(qū)見圖1[2],其中,APB、C、D和EPF為功能結(jié)構(gòu)域;在APB的N端含有一個(gè)配體非依賴的活化功能1區(qū)(AF-1),它主要參與PPARs的磷酸化;C區(qū)又稱為DNA結(jié)合域,可特異性結(jié)合靶基因上的過氧化物酶體增殖反應(yīng)元件(PPRE);D區(qū)又稱為鉸鏈區(qū),通過輔因子來調(diào)節(jié)DNA與受體的結(jié)合能力;EPF區(qū)又稱為配體結(jié)合區(qū)(LBD),由于構(gòu)成LBD的氨基酸的種類不同,PPAR-A的LBD為親脂,PPAR-C的較親水;除了配體結(jié)合區(qū),EPF區(qū)還具有能與9-順式甲酸受體(RXR)結(jié)合從而發(fā)生配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化功能2區(qū)(AF-2)。

PPARs的活化,首先需與配體結(jié)合,被激活后與9-順式RXR形成異二聚體,在其他輔助因子的作用下與靶基因啟動子上的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件結(jié)合,使靶基因活化,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),從而發(fā)揮其對機(jī)體的調(diào)節(jié)作用[3]。

1.2PPARs的配體與分布

根據(jù)編碼基因的不同,PPARs分為PPAR-A、PPAR-B和PPAR-C[4]。由于PPARs蛋白的配體結(jié)合袋較普通核受體配體結(jié)合袋大,可以結(jié)合多種不同配體,因此,三種不同類型PPARs對配體沒有嚴(yán)格的特異性[5]。如果某一種配體可以激活一種PPARs,那么它也可以與其他兩種類型PPARs結(jié)合,甚至活化它們。PPAR-A能被大多數(shù)脂肪酸激活,且與花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物(前列腺素和白三烯)、亞油酸的親和力較高。PPAR-A主要分布于肝、腎、心臟、骨骼肌以及棕色脂肪中[6,7]。此外,它還廣泛分布于各種血管細(xì)胞中,如內(nèi)皮細(xì)胞[8]、血管平滑肌細(xì)胞[9]和單核巨噬細(xì)胞[10]。已知的PPAR-B配體主要包括長鏈多聚飽和或不飽和脂肪酸、甘油三酯、前列腺素、視黃酸及人工合成的苯氧乙酸衍生物L(fēng)165041,GW501516及貝特類衍生物GW2433等[11,12]。其中,視黃酸是高親和專一配體[13],GW501516對PPAR-B的選擇性最強(qiáng)[14]。PPAR-B組織特異性較差,廣泛分布于全身各個(gè)組織器官中。

多不飽和脂肪酸、前列腺素等屬于PPAR-C內(nèi)源性配體。此外,脂質(zhì)氧化物,如9-羥十八碳二烯醇(9-HODE)、13-羥十八碳二烯醇(13-HODE)、15-HETE也可以活化PPAR-C[15]。PPAR-C不同亞型在組織中的分布有所不同,PPAR-1C存在于多種組織中,PPAR-C2主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞中,PPAR-C3主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞[16,17]。

2PPARs在輻射防護(hù)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀

PPARs是一種多功能受體,可以通過多種信號通路有效降低輻射對機(jī)體的損傷,其在輻射防護(hù)研究中的應(yīng)用已經(jīng)開始。Sriram等[18]采用2~10Gy的C射線照射BV-2細(xì)胞,結(jié)果檢測到IL-1、TNFA、COX2蛋白、ROS以及NF-JB和AP-1表達(dá)水平升高顯著,然而在照射前采用GW7647預(yù)處理的BV-2細(xì)胞NF-JB和AP-1表達(dá)水平明顯減少,結(jié)論得出PPARA可以通過負(fù)調(diào)節(jié)NF-JB和AP-1達(dá)到減弱由輻射導(dǎo)致的小神經(jīng)膠質(zhì)炎癥反應(yīng)的效果。Sriram等[19]對野生型和PPARA敲除型大鼠進(jìn)行照射,照射前后給予非諾貝特,研究PPARA對海馬神經(jīng)的影響。結(jié)果表明,照射可以降低新生海馬神經(jīng)的數(shù)量,但野生型大鼠在照射前后給予非諾貝特可以減弱新生海馬神經(jīng)的降低量,PPARA敲除型大鼠在照射前后給予非諾貝特卻沒有保護(hù)新生海馬神經(jīng)的作用。由此得出非諾貝特通過PPARA對新生海馬神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)的結(jié)論。Zhao等[20]研究PPARC藥物匹格列酮對輻射引起的認(rèn)知障礙的預(yù)防作用,將大鼠分為照射組、未照射組、全程給藥照射組、給藥組、照射后給藥組。結(jié)果表明,全程給藥可以顯著減低輻射對認(rèn)知的損失;照后給藥雖有效果,但并不明顯。

3PPARs的輻射防護(hù)機(jī)制研究

PPARs,一方面可以通過減弱輻射過程中產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮輻射防護(hù)作用;另一方面,PPARs通過介導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng),調(diào)理機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫,從而減少機(jī)體產(chǎn)生各種放射性疾病的風(fēng)險(xiǎn),實(shí)現(xiàn)對機(jī)體的保護(hù)。

3.1PPARs與炎癥反應(yīng)炎癥是引起放射性毒副反應(yīng)的主要誘因。在腹部放療過程中可以明顯檢測到類花生酸、白細(xì)胞介素B4、血栓烷B2和前列腺素E2的升高,而在放療結(jié)束后又恢復(fù)正常水平[21]。輻照可以激活多條信號通路從而誘導(dǎo)促炎因子和促纖維化因子的表達(dá)[22],最終引起血管損傷[23],活化凝集連鎖反應(yīng)[24]。

針對PPARs在輻射引起的炎癥反應(yīng)中的作用剛剛開始研究。Linard等[25]研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者腹部10Gy照射三天后PPAR-A,-C的表達(dá)量明顯降低,并且出現(xiàn)了急性胃腸道損傷。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)全身照射可以降低小鼠腎內(nèi)PPAR-A,-C的表達(dá),造成PPARs表達(dá)量降低的原因是炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Desreumaux等[27]研究發(fā)現(xiàn)腸道注射PPARs外源性配體曲格列酮可以有效緩解結(jié)腸炎癥狀。

PPARs可以通過多種通路來控制輻射引發(fā)的炎癥。PPAR-A通過介導(dǎo)NF-JB信號通路發(fā)揮作用,即誘導(dǎo)產(chǎn)生NF-JB的抑制物IJBB,與NF-JB的P65亞單位形成無活性復(fù)合物,抑制P65介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄,從而減輕炎癥反應(yīng),同時(shí)通過介導(dǎo)AP-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎作用[28];PPAR-B激動劑可以抑制iNOS、TNF-A和COX-2的合成,而iNOS、TNF-A和COX-2在促炎反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[29,30];活化的PPAR-C可以通過下調(diào)NF-JB和MAP酶信號通路來抑制結(jié)腸粘膜產(chǎn)生促炎因子(TNF-A,IL-1B,IL-6)[27];PPAR-C激動劑可以降低NF-JB活性和炎癥基因在結(jié)腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC及T淋巴細(xì)胞的表達(dá)[31~35]。

3.2PPARs與免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。一方面,細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的形成,另一方面,細(xì)胞因子可以介導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(Th)的分化,促進(jìn)記憶細(xì)胞的形成[36]。Th細(xì)胞根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同分為三種:Th1(INF-C、TNF-A、IL-12),Th2(IL-4、IL-13),Treg(IL-10)。Th1細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫反應(yīng);Th2細(xì)胞主要參與體液免疫反應(yīng),并且促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的增值、分化。Th1和Th2細(xì)胞可以觸發(fā)免疫介導(dǎo)的腸道粘膜損傷。有報(bào)道表明:電離輻射可以通過抑制脾臟[37,38]、腸道[39]中的Th1位點(diǎn)而引起Th細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。事實(shí)上,電離輻射可以導(dǎo)致機(jī)體長期處于Th2型免疫應(yīng)答狀態(tài)[40]。而Th2細(xì)胞在放射性肺炎的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用[41]。PPAR-C不僅可以參與調(diào)節(jié)固有免疫,而且可以在調(diào)節(jié)獲得性免疫中發(fā)揮重要作用[42,43]。

PPAR-C對DC細(xì)胞的抗原遞呈能力起負(fù)調(diào)節(jié)作用[44]。對DC細(xì)胞進(jìn)行PPAR-C預(yù)處理可以造成T淋巴細(xì)胞亞群CD4+的分化失能[45],導(dǎo)致Th1和Th2細(xì)胞及其細(xì)胞因子的缺失。PPAR配體可以抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞[46]的增值,同時(shí)抑制INF-C、TNF-A、IL-2的產(chǎn)生。Saubermann等[47]研究發(fā)現(xiàn)右旋糖酐可以通過降低INF-C、TNF-A,增高IL-4、IL-10來減弱炎癥反應(yīng)。

與上述結(jié)果相一致,經(jīng)過PPAR-C配體(曲格列酮、匹格列酮)處理后,Th2轉(zhuǎn)錄因子及GATA3表達(dá)量也提高。而缺乏PPAR-A的T淋巴細(xì)胞亞群CD4+INF-C表達(dá)水平增加顯著。上述結(jié)果表明:PPAR-C配體是通過介導(dǎo)Th細(xì)胞向Th2分化,背離Th1而減弱炎癥反應(yīng)的。

4結(jié)語

雖然PPARs在輻射防護(hù)領(lǐng)域的應(yīng)用研究處于起步階段,但是,根據(jù)目前的研究結(jié)果可以預(yù)測,PPARs作為一種多功能受體,將在醫(yī)學(xué)輻射防護(hù)中提供新的研究思路,以及發(fā)揮積極的作用。